CDK4/6i vs. HR+/HER2- 乳腺癌
激素受体阳性的乳腺癌是一类相对惰性的乳腺癌，以往以内分泌治疗为主，内科并且从以前的治疗单药内分泌治疗走向了联合，从晚期走向了辅助治疗。江泽结乳进展
然而，飞教近年来多项大型临床研究结果证明，授Ci双CDK4/6i 联合内分泌治疗可以让晚期一线 HR+/HER2-乳腺癌患者获益。文总因此在今年的腺癌 CSCO BC 指南中，不同分层一线患者均推荐 CDK4/6i 联合内分泌治疗的内科方案。
在 CDK4/6i 的治疗数据越来越多的同时，临床更需要关注哪些人群可以从 CDK4/6i 的江泽结乳进展治疗中获益。以往对于内脏危象的患者，为了尽快控制快速进展的病灶，首选推荐使用化疗。但是 RIGHT CHOICE 研究结果提示，对内脏危象的患者，相比使用联合化疗方案，内分泌和 CDK4/6i 的联合方案可以让患者的疾病控制时间延长。
另外，既往数据表明，无论是一线患者使用 CDK4/6i 联合内分泌方案还是二线患者使用，相比单纯内分泌治疗，均可以显著改善患者的预后。
那么，在晚期患者的治疗过程中，CDK4/6i 应该是在一线就开始使用还是二线才开始使用呢？
SONIA 研究将 HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者随机，一组一线接受 NSAI 联合 CDK4/6i 的方案，治疗进展后使用氟维司群单药治疗。另一组一线接受 NSAI 单药，治疗进展后使用氟维司群联合 CDK4/6i 的方案。研究结果如果单看一线治疗的 PFS，和以往结论一样，CDK4/6i 联合内分泌治疗可以改善 PFS 获益。但是综合一线和二线疗效的 PFS2 结果提示，两组获益接近。
虽然 SONIA 研究的结论似乎支持 CDK4/6i 一线使用和二线使用 PFS2 获益没有显著区别，但是该研究依然有一定局限性。作为一项研究者发起的临床研究，SONIA 尝试挑战晚期癌症患者治疗 「 早用早获益 」 的传统观念。但是由于对照组一线使用 CDK4/6i 之后，二线只使用了氟维司群单药治疗，这并不符合临床实践。
今年的 CSCO BC 指南中，对于 CDK4/6i 经治的患者，有多种治疗方案可以选择。包括换用一种 CDK4/6i 联合内分泌治疗或者其它靶向治疗，如依维莫司、西达本胺、阿培利司等，也可以考虑参与设计良好的临床研究。因此，SONIA 研究设计的缺陷可能很难挑战 CDK4/6i 在一线使用的地位。
多项 CDK4/6i 用于早期 HR+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗的临床研究结果已经公布。在 PALLAS 研究和 Penelope-B 研究中，哌柏西利分别使用了 2 年和 1 年，相比较对照组内分泌治疗，并未改善患者的的预后。而在 MONARCH-E 研究中，阿贝西利使用 2 年的数据取得了阳性结果。这样不一致的研究结论为 CDK4/6i 的辅助阶段使用带来了一些不确定性。
然而，在今年的 ASCO 中，瑞波西利的 NATALEE 研究以更大的样本量证明，低剂量 3 年的使用可以改善早期 HR+/HER2-乳腺癌患者的预后。这样的研究结果再次证明了 CDK4/6i 在 HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的作用。
图 1：NATALEE 研究设计及 iDFS 和 DDFS 结果
NATALEE 研究结果提示，更低的使用剂量可以让患者有更好的耐受，这样才能保证长期的使用可以改善患者的预后。目前瑞波西利已经递交了上市申请，预计可以获得监管部门的批准。
双靶、ADC 为 HER2 阳性乳腺癌带来显著获益
经过二十多年的发展，经历了曲妥珠单抗单靶、曲妥珠单抗加帕妥珠单抗双靶，TKI 时代和今天的 ADC 时代，抗 HER2 药物越来越多。
在今年 CSCO BC 指南中，新辅助阶段除了推荐紫杉联合曲帕双靶的方案之外，II 级推荐新增紫杉联合曲妥珠单抗加吡咯替尼的双靶治疗方案。这是基于 PHEDRA 研究的阳性结果，该研究证明在 HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗阶段，相比紫杉联合曲妥珠单抗单靶的方案，紫杉联合曲妥珠单抗加吡咯替尼的双靶治疗方案可以提高患者的 pCR 率。
而在晚期患者中，对于曲妥珠单抗、紫杉治疗失败的患者，PHENIX 和 PHOEBE 研究分别证明吡咯替尼联合卡培他滨可以改善患者的预后。
PHENIX 研究是由江泽飞教授牵头的一项双盲、多中心、随机 3 期研究，研究评估了吡咯替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。吡咯替尼组与安慰剂组的中位 PFS 分别为 11.1 个月 [95% 置信区间 (CI)，9.7−16.5] 和 4.1 个月（95% CI，2.8−4.2）[HR，0.18（95% CI，0.13−0.26）；P<0.001]。安慰剂组中的 71 名患者随后接受了吡咯替尼治疗，显示缓解率为 38.0%（95% CI，26.7−49.3%），中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI，4.1–6.9）。
图 2：相较于安慰剂组，吡咯替尼组的中位 PFS 延长 7 个月
PHOEBE 研究是由徐兵河教授牵头的一项双盲、多中心、随机 3 期研究，旨在评估吡咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗治疗后的疗效和安全性。发现吡咯替尼加卡培他滨组的中位 PFS 相较于对照组延长 8 个月。
另外，由徐兵河院士牵头的 PHILA 研究证明，紫杉联合曲妥珠单抗、吡咯替尼的双靶治疗方案（PyroHT），相比较紫杉联合曲妥珠单抗单靶（HT），可以改善 HER2 阳性晚期一线乳腺癌患者的预后。基于此，吡咯替尼已获批晚期一线适应症。
PHILA 研究结果显示：PyroHT 的 PFS 显著长于 HT（中位数，24.3 个月 [95% CI 19.1-33.0] vs 10.4 个月 [95% CI 9.3-12.3]；HR，0.41 [95% CI 0.32-0.53]；P < 0.0001）。最常见的 ≥3 级 TRAE 是中性粒细胞计数减少（62.6% vs 65.2%）、白细胞计数减少（53.2% vs 50.9%）和腹泻（46.5% vs 3.1%）。未发生 4 级或 5 级腹泻。
图 3：PyroHT 组相较于 HT 组，PFS（per IRC），延长 14 个月
在 TKI 覆盖的人群从晚期到早期的扩展过程中，抗 HER2 的 ADC 类药物进展也很迅速。T-DXd 在 DESTINY-Breast03 研究中证明，相比较 T-DM1 单药，T-DXd 单药可以显著改善晚期经治 HER2 阳性乳腺癌患者的预后。T-DXd 组中位 PFS 达到 28 个月，相应 p 值为 7.8＊10-22，且肿瘤缓解率达到了 78%。
图 4、T-DXd 组中位 PFS 达到 28 个月，相应 p 值为 7.8＊10-22
基于其优秀且确切的疗效，CSCO BC 指南提前推荐了 T-DXd 的治疗方案，希望为患者带来更好的治疗。
免疫、ADC vs. 三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌一直以来以化疗治疗为主，对于有治疗靶点的患者可以使用相应的靶向治疗。比如携带 gBRCA1/2 基因突变的患者，可以使用 PARPi。对于 PD-L1 阳性的患者，可以使用抗 PD-1 单克隆抗体进行治疗。
TROP-2 是一个新的靶点，靶向 TROP2 的 ADC 戈沙妥珠单抗在晚期后线三阴性乳腺癌患者中开展了全球性确证性 III 期 ASCENT 研究。结果证实，戈沙妥珠单抗可以显著改善患者的预后。
ASCENT 纳入 529 例至少接受过两线治疗（治疗药物必须包括紫杉烷类）晚期转移性 TNBC 患者，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗的疗效。
结果显示，戈沙妥珠单抗组与单药化疗组的 ORR 分别为 35% 和 5%、中位 PFS 分别为 5.6 个月和 1.7 个月（HR = 0.41，P<0.001）、中位 OS 分别为 12.1 个月和 6.7 个月（HR = 0.48，P<0.001）。特别是对于伴脑转移的患者，戈沙妥珠单抗组的中位 PFS 和 OS 均显著长于单药化疗组（mPFS 4.8 个月 vs 1.7 个月；mOS 11.8 个月 vs 6.9 个月）。
图 5：与对照组相比，戈沙妥珠单抗组的中位 PFS 延长 4 个月
另外，特瑞普利单抗作为一项我国原研的免疫检查点抑制剂，开展了Ⅲ期注册研究 TORCHLIGHT，并且在今年 ASCO 中公布了研究结果。相比较单用白蛋白紫杉醇，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇可以显著改善晚期一线三阴性乳腺癌患者的预后。独立评审委员会评估的 PD-L1 阳性人群中位 PFS 分别为 8.4 个月和 5.6 个月，HR = 0.65（95%CI 0.47,0.91），双侧 P = 0.0102，达到预设边界。同时，次要终点 OS 也展示出获益趋势，特瑞普利单抗组中位 OS 达到 30 多个月。非常希望本研究的方案可以纳入明年 CSCO BC 指南，为中国晚期三阴性乳腺癌的治疗带来新的选择。
图 6：TORCHLIGHT 研究设计及 PFS 和 OS 结果
对于三阴性乳腺癌的新辅助治疗，以往可以采用紫杉联合蒽环、铂类或者免疫治疗的方案。而 KEYNOTE-522 研究证明，相比对照组使用化疗，试验组化疗联合帕博利珠单抗可以显著改善患者的 pCR 及长期预后。进一步长期随访结果显示，帕博利珠单抗在新辅助和辅助阶段的使用可以改善患者的 EFS，3 年 EFS 率从 76% 提高为 84%。亚组分提示， PD-L1 表达状况不影响患者从帕博利珠单抗治疗中的获益程度。
在今年 ASCO 中，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇加铂类用于三阴性乳腺癌新辅助治疗的 cTRIO 单臂研究公布了结果，有 56.5% 的患者达到了 pCR（ypT0/Tis ypN0）。这样的研究结果再次证明免疫检查点抑制剂用于三阴性乳腺癌新辅助治疗的可行性。
OS 延长 7 个月，T-DXd 显著提升 HER2 低表达乳腺癌预后
新型抗 HER2 治疗药物为 HER2 低表达乳腺癌患者带来新的治疗方式。
DESTINY-Breast04 研究是探索 T-DXd 对比化疗（TPC）治疗 HER2 低表达转移性乳腺癌疗效的 III 期临床研究。研究纳入既往接受过 1-2 线化疗的 HER2 低表达，不可切除和/或转移性乳腺癌患者及 HR+内分泌难治性患者。
图 7、 DESTINY-Breast04 研究 PFS、OS 结果
结果显示，T-DXd 组 vs. TPC 组全人群 PFS 为 9.9 个月 vs. 5.1 个月，OS 为 23.4 个月 vs. 16.8 个月。
基于此，2023 年 CSCO 乳腺癌指南推荐对于 HER2 阴性乳腺癌应分为 HER2 低表达、HER2 零表达人群。
HER2 低表达的乳腺癌患者，应当现根据激素受体状态，接受其他标准治疗：HR+患者应当首选内分泌治疗；HR-患者可根据 BRCA 基因、免疫相关指标进行合理分类分层治疗。
标准内分泌治疗失败后 HR+/HER2 低表达患者，可以考虑 T-DXd 或参加临床试验。HR-/HER2 低表达的人群，目前参照三阴性乳腺癌治疗原则选择标准化疗，标准化疗失败后考虑 T-DXd。
建议根据 DESTINY-Breast-04 入组人群，合理选择 T-DXd 的使用时机。
总结：
对于 HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6i 在 MBC 治疗中发挥重要角色，应该在晚期一线尽早使用。在术后辅助治疗阶段，已有多项 CDK4/6i 的数据取得阳性结果，将来可以改变临床实践。对于 HER2 阳性乳腺癌患者，TKI 吡咯替尼治疗患者已经从 MBC 扩展到 EBC 新辅助治疗阶段。
抗 HER2 ADC T-DXd，在同类产品中有较大优势，目前产品可及。对于 TNBC，免疫检查点抑制剂的使用人群也已从 MBC 扩展到 EBC。最后，在新型抗 HER2 药物的支持下，HER2 低表达作为一种新概念，将来会为临床实践提供新思路，为患者提供新机遇。
作者：弹壳龙；审核：江泽飞教授
(责任编辑：知识)