今天，年首可能是款款阿尔兹海默病药物研发历史上，里程碑式的新药一天。

美国食品和药物管理局（FDA）在确定验证性试验证实临床益处后，完全将卫材用于治疗成年阿尔兹海默病患者的批准 Lecanemab「转换为传统批准（traditional approval）」[1]。

这意味着该药正式通过了所有必要的年首临床试验，证明其对大多数目标人群的款款安全性和有效性，获得完全批准，新药可以被广泛用于医疗实践。完全

图源：美国 FDA 官网

此前，美国 FDA 曾于 1 月 6 日，年首在安全性和有效性尚未完全证实的款款情况下，基于其降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的新药治疗效果，「加速批准」Lecanemab 上市。完全

「加速批准」这一途径适用于「医疗需求未得到满足的批准严重疾病急需的药物」，允许在临床疗效证据不完善前，根据药物对替代终点的影响，合理预测临床益处对患者的临床益处之后批准药物先期上市。

有美国科技媒体在报道中表示，这是 20 年来 FDA 首次完全批准一款阿尔兹海默病药物。（「转为传统批准」即为获得了「完全批准」）

半月打 1 针，延缓疾病进展 27%

阿尔兹海默病（ Alzheimer's disease，AD）具体病因尚未完全阐明，但其病理特征明确，即 AD 患者的大脑出现 β 淀粉样蛋白斑块的水平升高、Tau 蛋白和神经纤维缠结形成，最终导致神经元及其突触丧失。

此前研究表明，β 淀粉样蛋白的可溶性寡聚体相比单体有更强的细胞毒性。Lecanemab 能与这些寡聚体特异性结合，促进它们清除。

Lecanemab 本次获批的关键依据，是其 Ⅲ 期临床研究 Study 301 (CLARITY AD)。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，此前在 NEJM 已正式发表 [2]。

图源：NEJM

研究共纳入 1795 名 AD 患者，均处于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段，同时通过脑脊液或 PET 检测确认其大脑存在 β 淀粉样蛋白斑块。患者以 1:1 比例随机接受安慰剂或 Lecanemab 治疗，剂量为 10mg/kg，每两周给药一次。

研究结果显示，Lecanemab 组治疗 18 个月后，主要疗效终点评分（临床痴呆评定量表，Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes，CDR-SB）相对基线平均下降 1.21 分，安慰剂组相对基线平均下降 1.66 分（评分降低越少表示病情进展越慢）。Lecanemab 与安慰剂两组相差 0.45 分，具有统计学和临床意义，相当于延缓疾病进展 27%。

研究主要终点 图源：NEJM 视频截图

同时，在其子研究中，Lecanemab 相比安慰剂，能更大程度地减少大脑中淀粉样蛋白负荷，差值为 −59.1 centiloids（PET 诊断 AD 的测量单位）。

在安全性方面，美国 FDA 在其新闻中指出，该药最常见的副作用是头痛、输液相关反应和淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）[1]。

其中，ARIA 最常表现为影像学检查中出现的大脑局部暂时性肿胀，可伴有大脑内或表面的微小出血点，通常会随着时间的推移而消退。

该药处方信息中包含安全性黑框警告，以提醒患者和护理人员注意与 ARIA 相关的潜在风险：少数情况下，ARIA 可能会出现头痛、意识模糊、头晕、视力变化和恶心等症状，罕见情况下可出现危及生命的脑水肿，伴癫痫发作和其他严重的神经系统症状；同时须警惕脑出血发生。

ApoE ε4 等位基因纯合子患者的 ARIA 风险较高。处方信息要求，在开始用药治疗之前，应进行 ApoE ε4 检测，并告知患者发生 ARIA 的风险。

20 年来 FDA 首次完全批准

FDA 在新闻中指出，Lecanemab 是第一个从加速批准转换为传统批准的阿尔兹海默病 β 淀粉样蛋白定向抗体。

而上一个加速批准，至今依然深陷质疑。

2021 年 6 月 7 日，美国 FDA 也曾加速批准另一款药 Aducanumab 用于治疗 AD，成为「20 年来首个获批的 AD 治疗药物」。但在被赞誉为「里程碑」的同时，质疑也随之汹涌而来。

两个至关重要的 Ⅲ 期临床试验结果分别于 2015 年 8 月和 9 月相继启动，设计完全相同也相互独立，但两项试验均未完成，仅分析了部分数据，结果不一致，但又通过亚组分析，才得出了高剂量组结果一致的结论 [3]。

试验结果不一致，产生了「临床获益不确切」的第一个质疑。同时，FDA 的外部专家顾问委员会压倒性反对批准该药上市，使用从未使用过的「替代终点」，「中枢神经系统 Aβ 负担减少」，来加速审批该药上市，这一点备受质疑。

FDA 外周和中枢神经系统咨询委员会的成员在 NEJM 撰文称，迄今为止多项基于 β-淀粉样蛋白假说开发的药物临床试验，「并没有提供实质性证据能表明 β-淀粉样蛋白降低意味着临床获益」[4]。言下之意，AD 治疗中，β 淀粉样蛋白斑块减少并不等于临床有效。

替代终点的有效性受到质疑，意味着这次批准的根基受到动摇。

挫折果然接踵而来。半年后，该药在欧洲收到了一封拒信—— CHMP 投票反对这款备受争议的药物获得监管授权，并在后续的二次审查中主动撤回了申请。

图源：欧洲药品管理局官网

2022 年 4 月 7 日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS）更新了一项国家医保政策，以评估药物的临床收益是否值得医保买单评审结果公示：Aducanumab 的医保覆盖将被限制在医学中心或医院门诊开展的临床试验 [5]。

这一决定，不仅意味着 Aducanumab 的医保报销严重受限，也给其他同类药物筑起一道高高门槛——这项限制同样适用于其他正在开发的 AD 药物，包括同公司的 Lecanemab。

即便通过加速审批途径上市，不意味着药物研发阶段结束，仍需要进行研究以确认预期的临床益处，目的是为了验证替代终点与临床获益的实际联系，从而证实真正的临床获益。如果验证性试验表明药物确实提供了临床益处，则 FDA 会授予完全批准；反之，FDA 将根据监管法规和有条件批准上市要求，将其完全撤下。

Aducanumab 深陷泥淖，而 Lecanemab 则闯了过来，拿下了 20 年来 AD 药物的第一个「完全批准」。

6 月 9 日，FDA 周围和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）全票通过了转为「完全批准」的决议。FDA 药物评估和研究中心精神科学办公室代理主任 Teresa Buracchio 表示：「这是首次验证针对 AD 潜在病理过程的药物，展现出临床益处」、「可以确认，对 AD 患者来说这是一种安全有效的治疗方法」[1]。

AD 新药研发领域艰难异常，一些人称之为「死亡之谷」。

美国制药行业协会 2018 年 12 月份报告数据显示，1998～2017 年共 146 个 AD 疗法研发失败。每一个成功上市的 AD 疗法背后，都躺着 37 个失败疗法的尸体——成功率 2.7%，低于新药研发领域的平均成功率 [6]。

Lecanemab 最终完全获批，即便评审小组成员 Klaus Romero 补充表示获批之后「仍需要更多研究来继续验证该药的临床意义」，死亡之谷，终究已有了一声新的回音。

致谢：本文经 复旦大学附属华山医院神经内科主任医师、博士生导师 郁金泰教授，药物研发工作者 Klaith 专业审核

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