ADC 治疗泛瘤种、联合免疫的效果如何?张剑教授解读新进展

[百科] 时间:2024-03-29 14:00:12 来源:蓝影头条 作者:探索 点击:17次
近年来,治张剑展免疫治疗在泛瘤种中的疗泛瘤种联合探索进行得如火如荼。抗体药物偶联物(ADC)异军突起,免疫在乳腺癌、果何尿路上皮癌等癌种中展现了令人惊喜的教授解读疗效。ADC 能否复刻 PD-1/PD-L1 抑制剂在抗肿瘤治疗中的新进地位,推及各个癌种?ADC 目前的治张剑展发展又有哪些机遇和挑战?

在 2023 年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)暨 Best of ASCO 2023 China 大会上,丁香园肿瘤时间「丁香大咖时间」邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授解读 2023 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的疗泛瘤种联合 ADC 研发进展,并就 ADC 的免疫未来进行探讨。

抗 HER2 ADC 治疗实体瘤

疗效如何?

德曲妥珠单抗是靶向 HER2 的 ADC。2023 年 2 月 21 日,教授解读国家药品监督管理局(NMPA)正式批准德曲妥珠单抗用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的新进不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。

张剑教授表示,治张剑展HER2 阳性不仅在乳腺癌常见,疗泛瘤种联合胃癌、免疫胃食管交界部肿瘤、子宫内膜癌、唾液腺癌、部分胆道系统肿瘤中发生率也较高。在这些肿瘤患者中,若存在 HER2 高表达或中低表达,是否也能使用抗 HER2 ADC 治疗?

本次 ASCO 年会公布的 DESTINY-PanTumor02 则进行了泛瘤种的探索。研究纳入不符合现有治疗条件的实体瘤患者(包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、膀胱癌和其他癌种),HER2 表达(IHC3+或 2+)。研究还纳入了既往接受过抗 HER2 的患者。主要终点为经确认的客观缓解率(ORR),次要终点包括持续缓解时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

截至 2022 年 11 月 16 日,全人群的 ORR 为 37.1%。在部分癌种中,抗 HER2 ADC 的 ORR 表现较好,如宫颈癌(50%)、子宫内膜癌(57.5%)。

在大部分癌种中,HER2 IHC 3+的 ORR 优于 HER2 IHC 2+。HER2 IHC 3+的患者中位 DOR 为 22.1 个月(95%CI 9.3-NE),HER2 IHC 2+患者的中位 DOR 为 9.8 个月(95%CI 4.2-12.6 个月)。

在安全性方面,治疗期间不良事件(TEAEs)发生率为 84.3%,≥3 级 TEAEs 发生率为 38.6%,严重的 TEAE 发生率为 12%。需注意的是,仍有 2 例患者因 TEAE 死亡。

张剑教授点评,德曲妥珠单抗在泛瘤种中的 ORR 较低,但 DCR 可以接受。总体来说,这项研究展示了只要机制合理,临床研究的概念验证可以得到阳性结果。这也为未来设计新型 ADC 筛选抗原提供了启示。

泛瘤种治疗中

ADC 能否复刻 PD-1/PD-L1 抑制剂路径?

目前,ADC 已经开始了泛瘤种治疗的探索,在肺癌、结直肠癌、胃癌等癌种中均有布局。但 ADC 是否能像 PD-1/PD-L1 抑制剂一样推广至各个癌种,给患者带来疗效更好的治疗新选择呢?

张剑教授指出,如果要研发泛瘤种特性的 ADC,应当满足以下几点:

首先,靶点在多个癌种中普遍存在,如 HER2、Trop 2、Claudin 18.2 等。但是这些靶点均有一定局限性,即大多数集中在几个优势瘤种中,要做到全瘤种普适的难度较高。

其次,若多瘤种也视为泛瘤种,则可选择的 ADC 比较多。此时,ADC 应当有稳定的、可裂解的连接子(linker)和细胞毒性载荷(payload),能够起到旁观者效应(bystand),从而不仅对高表达的患者有效,对中、低表达的患者也有效。

第三,ADC 的临床疗效需要进行验证。例如,基于 DESTINY-PanTumor02 研究结果,希望能够找到相应的瘤种进行单独的注册试验,从而使新型 ADC 治疗 Biomarker 表达的各个具体瘤种能得到疗效的证实。从而进一步惠及临床。

ADC 联合免疫,

或有望突破免疫耐药?

ADC 与免疫治疗联合已经成为多个瘤种的探索方向。有学者认为,ADC 是免疫治疗耐药后、免疫治疗冷肿瘤患者的治疗策略之一。

张剑教授表示,ADC 在机制方面有许多特征。首先,无论是否存在 bystand 效应,都可对肿瘤细胞进行杀伤,释放新的抗原,启动抗原呈递,最终产生免疫效应。在机制方面,ADC 与免疫治疗联用似乎可以起到 1+1>2 的效果。目前的临床前研究、临床研究中均证实了这一点。

以乳腺癌为例,德曲妥珠单抗曾联合免疫治疗探索其用于三阴性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌的疗效。靶向 Trop 2 ADC 也有联合免疫的研究在进行。结果发现,ADC 与免疫治疗的确有联合增效的作用。

目前,其他瘤种中,如尿路上皮癌,ADC 联合免疫治疗也取得了非常好的疗效。这一联合策略未来必将在各种 ADC 中均进行有效尝试,我们也期待它在人群中有一定的突破。

在研 ADC 潜力无限

为抗肿瘤治疗带来新希望

作为复旦大学附属肿瘤医院 I 期临床研究病房主任,张剑教授团队研究过及在研的 ADC 有十余款。在 ADC 靶点、临床实践中均积累了较多的经验。

张剑教授表示,「目前进入新药注册上市(NDA)申报的主要几款 ADC 均与我们中心有关,如 ARX788、A166 等。此外,在 ADC 的不同靶点开发方面我们也有相应的经验积累。」

其次,ADC 的研发还应考虑毒副作用的管控。ADC 虽然是靶向药,但通过其承载的细胞毒性药物达到杀伤肿瘤细胞作用。因此,药物设计时应当考虑如何使其在肿瘤细胞处发挥疗效,而避免脱靶带来毒副作用。

第三,探索 ADC 之间的序贯治疗方案和 ADC 联合治疗方案,以谋求更好的治疗效果,仍是未来的发展方向。

第四,ADC 本身也可以「更新换代」。今年 ASCO 公布了双特异性抗体 ADC 的 I 期临床研究结果。张剑教授团队也在进行以类似曲妥/帕妥功能双靶点抗 HER2 ADC 的探索。此外,单抗带有双 payload 的 ADC 国内也在研发路上。

总体来说,ADC 的研发进展迅速,为临床医生提供了较多的治疗武器,也期待未来更多患者能够从 ADC 治疗中获益。

整理:sweet;排版:月月

题图:站酷海洛 PLUS

(责任编辑:探索)

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