家中 9 位兄弟姐妹，体重相继痴傻

母亲去世六年后，飙升正在上大学的至斤巴布被一通电话叫回家里：家里又出事了。

巴布排行第九，人竟是先后家里最小的孩子，当她回到家里，精神件揭她看见比自己大 24 岁的失常二姐克里斯蒂蜷缩在沙发上，衣不蔽体、封邮披头散发，秘病嘴里念念有词。体重

克里斯蒂是飙升一家药企的高管，在巴布的至斤印象里，她总是人竟精致得体，而现在的先后她像是完全变了一个人。她拒绝洗澡，精神件揭还用卫生棉条堵住厕所，淹了屋子；闯进邻居的聚会，和陌生人说些稀奇古怪的话；花几千美元订购杂志，国税局寄来账单，显示她欠了一万多美元的税款。丈夫决定和她离婚，带着儿女另寻住处。

医生怀疑克里斯蒂患有抑郁症或精神分裂症。不过这两种病症似乎和克里斯蒂的临床表现都不太一致，她没有悲伤、不安或者妄想，她的种种行为更像是小孩淘气，无法管控自己的行为。

几年后，在医生建议下，克里斯蒂参加了加州大学旧金山分校的一项基因测试，检测结果没有显示任何异常。全家人默默接受了这个诊断，三姐苏珊任劳任怨地照顾着克里斯蒂，一晃十年。

2006 年，相似的场景再一次在巴布眼前上演。

五姐玛丽不请自来，说是来出差，却没有定酒店，没打一声招呼就睡到了巴布的床上。硕士毕业的玛丽是一名工程师，但这晚，她谈起自己的工作时，却只能使用一些初中生才用的简单词汇。

巴布悄悄给打电话给玛丽的丈夫，电话那头却大倒苦水，说妻子近来变得冷冰冰的，对自己和孩子根本不上心。这样的埋怨，巴布在小时候也曾偷听到父亲和朋友们谈起。

在母亲生命的最后几年里，她总是安静地坐在电视机前，喝着鸡尾酒，点一根香烟，一坐就是一整天。她和外界的唯一交流是一根电话线——电视广告销售频频打电话来家里，她毫不犹豫地接起、选购，乐此不疲。

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「难道家里有什么神秘的遗传病？」跨越近 20 年，巴布是唯一一个亲眼目睹了三个家人都性情大变的人，她不由生疑。

这到底是什么病呢？当时的医生没能给出答案。

其他兄弟姐妹没有理会巴布的担忧。毕竟克里斯蒂基因测试的结果没有显示异常，更何况，老幺说的话总是没那么容易被当回事。

实际上，克里斯蒂的那份基因测试结果是基于当时可获得的遗传性脑部疾病知识，而该领域当时尚且处于起步阶段，研究人员找不到遗传标记并不意味着没有遗传标记。

巴布决定自己开始寻找答案。她联系了美国国立卫生研究院（NIH），了解到一种与克里斯蒂和玛丽的症状惊人相似的疾病：额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）。

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额颞叶痴呆（FTD）是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损伤为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和（或）颞叶进行性萎缩，主要包括行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）、原发性进行性失语（PPA）中的语义变异型（svPPA）和非流利变异型（nfvPPA）三种主要亚型。[1]

当时，有关额颞叶痴呆的研究尚在起步阶段，临床诊治难度大，确诊困难。

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千禧年前后，Neary 等人提出[2]，额颞叶变性在 65 岁之前发生的原发性退行性痴呆病例中占较大比重。患有额颞叶痴呆的病人可能在行为变化、言语问题、运动障碍上呈现出不同的特征。

比如不适宜的社交行为、情绪淡漠、卫生习惯变差、暴饮暴食，或者说话吞吞吐吐像发电报、使用代词来指代一切事物、遣词造句频频出错等等，还可能有不合时宜的大笑或哭泣，走路跌倒，甚至伴有帕金森或肌萎缩侧索硬化症。

额极和（或）颞极萎缩是额颞叶痴呆的典型形态学特征，但在疾病早期，这些改变并不十分明显。

2006 年 12 月，在 NIH 专家的建议下，巴布要求全家 9 个兄弟姐妹和父亲一起提供血液样本，以便新一轮分析。然而，只有克里斯蒂、苏珊和八姐珍妮同意了巴布的要求。

这一次的检测也无疾而终。尽管针对遗传性脑部疾病的研究已进行多年，但由于一代基因测序技术限制，研究人员只能将样本与目标标记物逐个比对，进行测试，对人力、物力的要求颇高。

而当时发现的额颞叶变性相关目标标记物有限，巴布姐妹提供的 4 份血液样本难以支撑基因家系连锁分析，更难锁定目标。最后，NIH 专家建议巴布和家人前往以诊治疑难杂症和罕见病见长的妙佑医疗国际（Mayo Clinic）再行检测。

刚燃起的希望又熄灭了，巴布最终没能劝服全家人继续前往妙佑。

克里斯蒂变得越发「孩子气」，她购买的零食塞满了冰箱，还偷偷溜出家门偷吃快餐，体重飙升到 220 斤。一波未平一波又起，玛丽也变得像克里斯蒂一样，行为不受控制，在家里惹得一阵鸡飞狗跳。

一封邮件揭秘病因，悬顶之剑迟迟难落

神秘遗传病的迷雾笼罩着巴布一家。直到 2007 年，一封邮件终于吹开了这片迷雾的一角。

一位素未谋面的远亲给巴布的七哥特迪发去一封电子邮件：她的家人确诊了额颞叶痴呆，她正在试图寻找可能和自己家人遭受着同样疾病的远房亲戚。信件的末尾还附上了特迪兄妹外公的照片。

远亲的来信让一家人陷入震惊，原来巴布有关遗传病的猜测可能是真的！

怀着敬畏与恐惧，这一次，巴布的所有兄弟姐妹，以及她的子侄、侄孙，和远亲一家一同在妙佑参加了检测。基于这一家族不同分支四代人的样本，家系基因连锁分析得以成行，拥有当时最顶尖检测技术和前沿人才的妙佑揭开了这例家族性额颞叶痴呆的病因——微管相关蛋白 tau（MAPT）基因（FTD-tau）突变。

据研究显示[3]，约一半的额颞叶痴呆患者有家族史，且其中 10%～20% 都是由于微管相关蛋白 tau（MAPT）基因（FTD-tau）突变而表现出常染色体显性遗传。

「当研究人员带着这个消息走进来时，隔着口罩你也能看他们很兴奋。」巴布说。

对于家族性额颞叶痴呆的研究而言，巴布一家提供了一份丰富翔实的样本，但对这一家人来说，揭秘病因并不能算一个好消息。

由于确诊困难，加上临床、神经病理和遗传的异质性，确定具有额颞叶变性病理的总人群十分困难。在世界范围内，额颞叶变性的发病率和患病率都是被低估的。[1]

目前，额颞叶变性的药物治疗主要是针对精神行为、运动、语言及认知障碍等的对症治疗，尚无批准用于额颞叶变性治疗的药物，也没有能够阻止或逆转病程的治疗方法。[1]

且由于其早发性，患者常在青壮年时期就失去了正常社交能力，需要亲属多年如一日的照顾。三十年过去，巴布一家 9 个兄弟姐妹，已经有 5 个出现了额颞叶变性相关症状，但不是每个人都能像克里斯蒂一样得到妹妹的全职照顾。

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突变基因的威胁阴影不仅笼罩着巴布这一代的 9 个兄弟姐妹，还影响着整个家族的后代。这把悬在头顶的达摩克里斯之剑，不知何时才能落下。

妙佑的研究人员建议每个家庭成员在独立实验室进行测试，从而了解谁携带该突变。一经检测阳性，几乎宣判了中老年时即将变得痴呆的结局，也意味着这项变异基因会继续传承给下一代。

克里斯蒂的女儿小克，得知自己携带有 MAPT 基因突变后，和丈夫决定通过冷冻胚胎移植来避免致病基因遗传，但前后 4 次尝试植入胚胎都以失败告终。在准备第五次取卵时，小克发现自己自然怀孕了。已经 36 岁的小克最终没有放弃这个来之不易的孩子，尽管从他出生的那一刻开始，可能携带额颞叶变性致病基因的悬顶之剑就已高高挂起。

到了这一代，作为女儿，小克或许能比巴布更幸运，能陪伴母亲更久；作为患者，小克期待着有关额颞叶痴呆的药物研究有突破性进展；作为母亲，小克把是否进行基因突变测试的权利留给了儿子。

她乐观地想，如果儿子不幸携带了致病基因，那情况也不会比她或者她母亲更糟糕，她将希望寄托在基因研究上，期待着如 CRISPR 的基因编辑技术突然出现。

尽管，在最一开始，医生就再三告诉小克，冷冻胚胎移植是目前能避免这场灾难的最好方法。

致谢：本文经 山东大学齐鲁医院神经内科副主任医师 温冰 专业审核

【注】

山东大学齐鲁医院神经内科副主任医师 温冰 审核意见：

和其他类型痴呆相比，额颞叶痴呆的发病年龄相对较早，多在在 45～65 岁左右，早期诊断困难，缺乏特异性生物标记物，容易和阿尔茨海默症痴呆误诊。本病目前尚无有效的针对原发病、减缓病情进展的治疗方法，临床治疗以对症支持和防治并发症为主。

部分额颞叶痴呆患者具有遗传家族史，称为家族遗传性额颞叶痴呆。这些患者体内携带与疾病相关的基因突变，目前已知常见的致病基因位点有微管结合蛋白 tau 基因（MAPT）和颗粒体蛋白（GRN）基因等，但仍有部分患者的致病基因无法明确，即使有明确的家族史，在现有的已知的和家族遗传性额颞叶痴呆相关致病基因中未发现致病突变。

这些未发现突变的有家族史的患者可能存在未知的额颞叶痴呆相关致病基因，可能需要家系连锁分析去定位新的基因位点，或者现有的测序技术漏掉了已知基因的特殊突变，如大片段缺失或者染色体水平的变异等。

就文中患者的家庭而言，有明确的家族遗传史，符合常染色体显性遗传的遗传特点，而患者 2006 年前接受的基因测试，可能受制于测序技术水平，并且彼时高通量测序技术尚未开展，未能明确致病基因突变。

基于本病目前尚无有效的治疗，对于已经明确致病基因位点的家族性额颞叶痴呆患者，生育前最好进行三代试管婴儿技术来筛选健康的胚胎，以避免致病基因遗传给下一代。

参考资料：

[1] 中华医学会老年医学分会老年神经病学组 额颞叶变性专家共识撰写组. 额颞叶变性诊治中国专家共识（2022年版）[J]. 中国老年医学杂志, 2022, 41(8):793-907

[2] Faber R .Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria (letter)[J].Neurology: Official Journal of the American Academy of Neurology, 1999(5):53.

[3] Hutton M, Lendon C L, Rizzu P, et al. Association of missense and 5′-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17[J]. Nature, 1998, 393(6686): 702-705.

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