这是向改个合并大量蛋白尿的膜性肾病患者，既往 2 型糖尿病（T2DM）病史 5 年，善心肾结目前服用格列齐特缓释片、糖尿糖迈阿卡波糖等药物治疗，病管变革糖化血红蛋白达 8.5%。从单纯控会诊完毕，向改王医生在现有降糖方案的善心肾结基础上，加用了一种叫达格列净的糖尿糖迈药物。
「患者血糖那么高，病管变革为什么不使用胰岛素呢？」朱医生很疑惑。从单纯控在她的向改认知里，糖尿病患者血糖控制不好，善心肾结就应该使用更强效的降糖药物。
王医生告诉她，T2DM 的管理理念不断进阶，已由「血糖控制为中心」迈向以「改善心肾结局为中心」。患者患有慢性肾脏病（CKD），对于降糖方案制定的考量，需要从改善患者心肾结局出发优先选择具有心肾获益证据的降糖药物，而达格列净属于钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i），降糖的同时能够为患者带来肾脏获益。后续随访中，再根据血糖调整治疗方案。
从「血糖控制为中心」到「改善心肾结局为中心」，这一转变是如何实现的呢？
迷茫：糖尿病心肾并发症防治手段有限
预防和延缓并发症的发生发展是糖尿病治疗的目标[1]，其中心肾并发症较为常见。
英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及其随访研究表明，对新诊断的 T2DM 患者严格控制血糖能够有效预防糖尿病微血管病变并减缓已出现的微血管并发症进程，且其心血管并发症及死亡发生的风险也下降。以「降糖为中心」的糖尿病药物治疗策略由此确立[2-4]。
然而，在具有高心血管疾病风险的 T2DM 患者中使用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等传统降糖药进行强化降糖，强化降糖组与标准治疗组的心脑血管事件未见明显减少，反而在 ACCORD 研究中，强化治疗组有较高的总体和心血管死亡率[5-7]。
与此同时，糖尿病相关 CKD 住院率已超过肾小球肾炎相关 CKD，成为我国慢性肾病的首位住院病因[8]，治疗负担沉重，其防治手段存在局限性，如对不伴高血压但尿白蛋白/尿肌酐（UACR）≥ 30 mg/g 的糖尿病患者，无证据显示肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）可减少主要肾脏终点事件（如终末期肾病），RASi 亦不能作为糖尿病肾病的一级预防[9]。
可以说，T2DM 相关心肾并发症的防治面临着严峻挑战。
明晰：改善心肾结局，SGLT2i 推动 T2DM 管理变革
T2DM 的心肾并发症管理何去何从？这一疑问还未得到答案，降糖药物的心血管安全性又被推上风口浪尖——这主要由 2007 年 Nissen 荟萃分析发现罗格列酮较安慰剂显著增加心肌梗死风险所引发[10]。
2008 年开始，美国食品药品管理局（FDA）要求对所有新上市的糖尿病治疗药物进行心血管安全性评估[11]。这一原本出于安全性考虑的举措无意中拉开了 T2DM 管理变革的序幕[12]。
近 10 余年间，SGLT2i 的心血管结局试验（CVOT）除证实其心血管安全性外，还显示对心、肾等器官有保护作用[12-13]。
以国内首个上市的 SGLT2i 达格列净的为例，其 DECLARE-TIMI 58 研究以及 DAPA-HF、DAPA-CKD 均证实达格列净对于 T2DM 患者具有确切的心肾获益。
DECLARE-TIMI 58 研究[14]：
研究纳入来自 33 个国家的 17 160 名具有多种心血管危险因素或已确诊心血管疾病的 T2DM 患者，随机给予达格列净或安慰剂治疗，中位随访 4.2 年，结果显示，达格列净达到 3P-MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）非劣于安慰剂的主要终点，与安慰剂相比显著降低心力衰竭住院或心血管死亡复合终点高达 17%（4.9% vs. 5.8%；HR 0.83［95% CI：0.73～0.95］，P = 0.005）。
DAPA-HF 研究[15]：
研究纳入 4 744 名已确诊的射血分数降低的心力衰竭患者（左心室射血分数 ≤ 40%），在标准疗法基础上加用达格列净（10 mg/d）对比安慰剂，中位随访 18.2 个月，结果表明，无论是否合并 T2DM，达格列净可显著降低上述人群心血管死亡或心力衰竭恶化（住院或需紧急静脉治疗）风险达 26%（HR，0.74；95% CI：0.65～0.85，P < 0.001)。
DAPA-CKD 研究[16-18]：
研究纳入 4 304 例 CKD 患者（估算肾小球滤过率 25～75 ml/min/1.73m2，UACR 200～5 000 mg/g），在标准治疗基础上加用达格列净或安慰剂，中位随访 2.4 年，结果表明，达格列净显著降低 CKD 患者肾脏硬终点风险 39%（HR 0.61，95% Cl：0.51～0.72，P < 0.001），且无论是否伴有 T2DM，患者获益趋势保持一致。另外，达格列净降低 UACR 达 29.3%，延缓进展至终末期肾病约 6.6 年。
探索：SGLT2i 的心肾获益机制
从机制上看，SGLT2i 的心肾获益独立于降糖之外[19]，主要包括间接机制和直接机制。
间接机制：
对多种危险因素（包括血压、血脂、体重和血尿酸）的改善[20-21]。
直接机制：
心脏获益主要通过降低心脏前后负荷、优化心脏能量代谢、抑制心脏异常重构等实现，而肾脏获益主要涉及降低肾小球压力、保护肾脏免受缺氧损伤及抑制交感神经系统等机制（图 1）[22]。此外，肾脏与心脏之间存在双向病理生理作用，SGLT2i 可通过改善 T2DM 患者的血流动力学参数等多角度来同时发挥心肾保护作用[22]。
图 1 SGLT2i 的心血管及肾脏保护机制[22]
总结
在以「血糖控制为中心」的时代，严格控糖改善心血管结局作用有限，糖尿病相关 CKD 的防治也较为困难，这都使得糖尿病管理面临严峻挑战。多个 SGLT2i 的心血管结局试验（CVOT）除证实其心血管安全性外，还显示对心、肾等器官有保护作用，最终推动 T2DM 的管理理念迈向以「改善心肾结局为中心」。
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内容策划：彭三妹
内容审核：龙瑞瑾
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