在近期召开的美国糖尿病学会第 83 届学术年会（ADA 2023）上，来自哥本哈根大学医院的病患标还 Anne Tybjaerg-Hansen 博士受邀进行报告，报告的治疗主题为 Do Triglycerides Contribute to Residual Cardiovascular Disease Risk in Diabetes?
众所周知，高脂血症与心脑血管疾病的均达进行降脂发生与发展密切相关。随着他汀、糖尿依折麦布、病患标还PCSK9 抑制剂等降脂药物的治疗临床应用，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）为主要降脂目标的均达进行降脂心血管疾病防治工作也取得了突出的成果。
然而，糖尿越来越多研究表明，病患标还即使将 LDL-C 水平控制得较好，治疗仍存在残余的心脑血管风险。因此，研究人员逐渐重视起了血脂中除了 LDL-C 以外的其他「坏胆固醇 」，而这部分就是残余胆固醇（RC）。
什么是残余胆固醇？
RC 并无统一的定义，2019 年欧洲动脉粥样硬化协会血脂异常管理指南中建议使用 TC 减去高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及 LDL-C 来计算 RC。
至此，RC 可以理解为所有富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）中的胆固醇含量，即空腹状态下 IDL 和 VLDL 中的胆固醇含量与非空腹状态下乳糜微粒（CM）中的胆固醇含量之和。
RC 与心脑血管疾病
越来越多的研究表明，RC 水平升高与心脑血管疾病风险升高有关。
2021 年发表在 European heart journal 的一项研究 [1]，通过两个大型队列研究超 10 万人发现：升高的 RC 与外周动脉疾病（PAD）的发病风险升高有关。
RC ≥ 1.5 mmol/L 的人群与 < 0.5 mmol/L 的相比，PAD 的发病风险升高为将近 5 倍，远远高于心梗和缺血性脑卒中的风险。
2023 年，一项纳入了 87192 人的哥本哈根一般人群队列研究发现 [2]，在 22% 的人群中观察到 RC 超过 1 mmol/L（39 mg/dL）者心血管和其他原因导致的死亡风险升高（风险为 2 倍），但与癌症风险无关。
2020 年发表在 J Am Coll Cardiol 上的一项研究表明 [3]，无论 LDL-C 浓度高低，残余胆固醇 ≥ 30 mg/dL（0.78 mmol/L）的参与者均有较高的心血管风险。
2021 年发表在 European heart journal 的一项研究 [4]，纳入了来自 ARIC、MESA 和 CARDIA 队列共 17532 名基线时没有动脉粥样硬化心脏病（ASCVD）的参与者，中位随访为 18.7 年，该研究发现较高的 RC 与 ASCVD 发病风险升高有关，且独立于 LDL-c 和 apoB。
当 RC 升高时，无论 LDL-c 是否升高，ASCVD 发病风险均明显升高；当 LDL-C 升高时，若 RC 较低，则 ASCVD 风险未见明显升高。
糖尿病患者的 RC 水平更高吗？
在一项纳入非糖尿病患者 102674 人与糖尿病患者 4569 人的研究中发现，糖尿病患者人群的 RC 水平更高。
并且 RC 水平的升高与外周动脉疾病、心肌梗塞、缺血性脑卒中以及任何 ASCVD 的风险相关。
RC 可以解释糖尿病额外的心血管疾病风险。
因此，糖尿病患者 RC 水平升高与其 ASCVD 风险增加有关。
降低 TG 治疗能否改善糖尿病患者的心血管结局？
贝特类药物是降低 TG 的重要药物，这类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα），起到降低 TG，升高 HDL-C 的作用，而佩玛贝特就是新型的 PPRAα 激动剂，该药物通过选择性的结合 PPARα 受体调控其表达，从而全面降低血清 TG 水平。
发表在新英格兰医学杂志上的一项临床降脂治疗试验 PROMINENT[5]，共纳入 10497 例（66.9% 患有心血管病）TG 2.26 ~ 5.65 mmol/L、HDL-C ≤ 1.03 mmol/L 的糖尿病患者。中位数随访时间 3.4 年后，因佩玛贝特治疗组获益不显著，该研究提前结束（终止研究时实际上累积终点事件数量已超过预期）。
结论认为，虽然受试者经过佩玛贝特治疗后，中位甘油三酯水平降低 26.2%，并且对 HDL 胆固醇等其他血脂参数也有益处。
然而，令人惊讶的是，与安慰剂相比，佩玛贝特显著提高了 LDL-C 和载脂蛋白 B 的水平。在中位 3.4 年随访期间，在主要疗效终点（非致死性心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉血运重建或心血管原因死亡）方面，佩玛贝特与安慰剂相比无优势（风险比，1.03；95% CI，0.91 ~ 1.15）。
此项研究未能证明降低 TG 的治疗能够改善糖尿病患者的心血管结局。
总结
残余胆固醇（RC），即富含甘油三酯（TG）的残余脂蛋白中的胆固醇含量，与心脑血管疾病风险密切相关，可以解释糖尿病患者残余的心血管疾病风险，不容忽视。
TG 是这些脂蛋白存在的标志，然而降低 TG 的治疗不一定能给糖尿病患者带来心血管益处，这可能是由于 LDL-C 和载脂蛋白 B 水平的增加抵消了降低 TG 带来的益处。
因此，未来旨在降低 TG 的试验中应同时减少 RC、非 HDL-C 和载脂蛋白 B。
降低心血管事件的风险是糖尿病管理的目标之一，血脂管理是降低心血管事件风险的重要手段。临床中对关注较多的血脂指标是 LDL-C，而讲者向我们展示了残余胆固醇（RC）与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系。对临床工作是否有借鉴意义呢？对进一步的研究有哪些启示？
丁香园内分泌时间邀请到四川大学华西医院内分泌代谢科童南伟教授、潘晓晖医学博士，进行点评与解答
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点评内容
血脂管理是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）预防和治疗中的重要环节，随着他汀类药物的推广和普及，以控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低 ASCVD 风险的策略为人类健康带来了显著的获益，然而这还远远不够。
剩余胆固醇（RC）也被称为富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇，包括了极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）中携带的胆固醇成分。RC 的含量可以直接测量，也可以使用常规的血脂检查指标进行计算后得到。近年来，越来越多的研究开始关注到 RC 在 ASCVD 发生和发展中的重要性。
本报告中，Anne Tybjaerg-Hansen 博士通过介绍 RC 在血脂成分中的定义、检测方法和病生理意义，引述多个欧洲大型人群队列的研究结果，为我们全面展示了 RC 与 ASCVD 风险的相关性。
甘油三酯水平升高代表了富含胆固醇的剩余脂蛋白（RC）的升高，这些物质进入动脉中膜后会造成局部的炎症和损伤，促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化斑块形成，最终导致的 ASCVD 发生和死亡率的增加。
目前对于高度甘油三酯血症（> 5.6 mmol/L）应该及时干预以预防急性胰腺炎这一点已经达到共识。而对于轻到中度甘油三酯升高，是否需要干预以降低心血管事件风险，目前可能还存在分歧。
REDUCE-IT 研究发现纯化或者处方级的 Omega-3 脂肪酸与矿物油相比能够使甘油三酯降低 20%，同时使心血管风险显著降低。而同样使用鱼油的研究 STRENGTH 虽然使甘油三酯水平降低了 19%，但在降低心血管事件风险上的效果并不显著；此外还有使用选择性 PPARα 激动剂佩玛贝特使甘油三酯水平降低了 26% 的 PROMINENT 研究，两者均因心血管获益表现不佳而提前终止。
过去非诺贝特的几个研究，亚组分析都发现血甘油三酯控制在 2.3 mmol/L 以下，会减少 ASCVD 血管事件。因此，最新国内专家共识认为 [1]，在使用他汀血 LDL-C 达标后，血甘油三酯高于 2.3 mmol/L 时，建议使用药物非诺贝特或者处方级的 Omega-3 脂肪酸，以降低 ASCVD 的风险。
虽然目前临床因果关系证据尚不足以支持降甘油三酯肯定能够带来心血管获益的观点，但对遗传性脂代谢异常疾病的研究也许能提供一些线索，并为新的降脂治疗提供潜在的药物靶点。
在哥本哈根一般人群研究（Copenhagen general population）队列中，有研究发现载脂蛋白 C3（APOC3）突变的杂合子人群空腹甘油三酯水平比正常人低 44%，这类人群发生缺血性血管疾病的风险也比正常人降低了 41%。
此外还有载脂蛋白 A5（APOA5）和脂蛋白脂酶等与甘油三酯含量密切相关的基因的研究，均能够为控制甘油三酯水平对健康的重要性提供支持。
由此可见，降低甘油三酯水平在减少 ASCVD 风险中的重要性仍然值得进一步探索。
参考文献
[1] 高甘油三酯血脂多学科管理专家共识工作组. 高甘油三酯血脂多学科管理专家共识。中国循环杂志，2013，36（6）：621
策划 | 戴冬君
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题图 | 站酷海洛
(责任编辑：综合)