在「Current Standard Practice after ASCO 2023」专题会场，教授北京大学肿瘤医院郭军教授系统回顾了近年来黑色素瘤诊疗的后黑突破性进展和 ASCO 2023 大会上有关黑色素瘤的精彩内容。
中国黑色素瘤规范诊疗，走在世界前列！瘤辅
从患病率的助新诊疗总结角度，黑色素瘤可以说是辅助一个名副其实的「小」肿瘤，但郭军教授认为，晚期「小」肿瘤患者的标准生命与「大」肿瘤患者同等珍贵，不应该被忽视。郭军更新与此同时，教授近年来我国黑色素瘤诊疗的后黑进展和在国际上受到的广泛关注，也展现了「小」肿瘤诊疗中的色素「大」有可为。
2022 年，瘤辅CSCO 发表了首版中国黑色素瘤诊疗指南（以下简称 CSCO 指南），助新诊疗总结是我国黑色素瘤规范化诊疗的里程碑事件。郭军教授表示，CSCO 指南相较于 NCCN 指南有较大差异，CSCO 黑色素瘤指南是全球第一个按照皮肤/肢端/黏膜/眼对黑色素瘤进行分类的指南，并且综合考虑了中国特色亚型；而 NCCN 指南虽然制定较早、更新快速，但主要以皮肤型为主，无肢端亚型推荐，这也侧面说明了我国黑色素瘤诊疗水平处于国际领先地位。
吐故纳新：黑色素瘤辅助治疗有了新变化
中国的黑色素瘤患者大约一半为肢端型，黏膜型患者占有 1/4，而欧美国家仅有 5% 的患者为肢端/黏膜型，这也意味着，我国指南中对于肢端/黏膜黑色素瘤的诊疗建议将作为全世界的参考。
图 1. 2023 ASCO 之前黑色素瘤辅助治疗标准及其思考
既往皮肤型Ⅲ-Ⅳ期主要推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗，黏膜型推荐替莫唑胺（TMZ）+顺铂（DDP）化疗或 PD-1 治疗，肢端型主要以大剂量干扰素为主或者 PD-1 治疗。在Ⅲ期术后皮肤黑色素瘤患者需要进行辅助治疗已经成为共识的当下，Ⅱ期患者是否需要辅助治疗的话题仍存在争议。
图 2. III 期术后皮肤黑色素瘤患者需要进行辅助治疗
在 2023 年 ASCO 上，帕博利珠单抗治疗高位Ⅱ期黑色素瘤切除患者的随机对照Ⅲ期临床试验 KN-716 研究发表了最新数据 —— 中位随访 39.4 月时，治疗组患者复发/死亡风险降低了 38%，远期转移/死亡风险降低了 41%，提示高危ⅡB/C 期皮肤黑色素瘤患者术后需要进行辅助治疗。郭军教授表示，KN-716 研究的最新结果对于皮肤黑色素瘤的治疗意义重大。
KN-942Ⅱ期研究在 ASCO 2023 上也公布了最新数据，提示 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联合 mRNA 疫苗可显著延长患者无复发生存期（RFS）和无远处转移生存（DMFS）。郭军教授认为，mRNA 疫苗在黑色素瘤的治疗中具有重要潜能，目前已经受到了国内外学者和药物研发者的广泛关注，前景可期。
此外，ASCO 2023 的口头报告 #LBA9503 研究也报告了与帕博利珠单抗治疗相比，mRNA 疫苗联合帕博利珠单抗改善了基线时 ctDNA 阴性患者的 RFS。提示联合治疗相比单药更有优势的同时，也进一步明确了基线 ctDNA 状态对可切除高危黑色素瘤患者具有预后价值。郭军教授表示，ctDNA 的预测效果提示其他的血液标志物也可能对辅助治疗具有一定的指导作用，值得学界进一步探索。
在 ASCO 2023，中国黑色素瘤研究声量巨大。首先是在黏膜黑色素瘤领域，一项Ⅱ期研究表明，在可切除的黏膜黑色素瘤患者中，与高剂量干扰素 α-2b 相比，化疗（替莫唑胺+顺铂）作为辅助治疗显示出更好的 RFS，并在Ⅲ期随机研究中得到验证。且无论 PD-L1 表达状态，化疗组均有获益趋势。这项研究的披露提示，对于黏膜黑色素瘤这一类对免疫治疗不敏感的肿瘤而言，化疗的地位仍然很难动摇。
图 3. 在黏膜黑色素瘤患者中，化疗相比 PD-L1 存在疗效优势
总结上述研究，2023 ASCO 之后黑色素瘤的辅助治疗格局出现了以下改变：
皮肤型黑色素瘤Ⅱ期患者，尤其是高危患者需要辅助治疗；
免疫治疗联合 mRNA 疫苗表现出更好的疗效（相比免疫治疗单药）；
辅助化疗仍是可切除黏膜黑色素瘤患者治疗的优选方案，免疫联合治疗带来的获益尚需进一步验证；
在肢端型黑色素瘤患者的治疗中，2023 ASCO 尚未公布突破性成果。
图 4 .2023 ASCO 后黑色素瘤辅助的治疗策略
黑色素瘤新辅助治疗思考：ASCO 2023 带来哪些改变？
目前无论是 NCCN 指南还是 CSCO 指南，均未推荐黑色素瘤的新辅助治疗方案。但已有研究证实新辅助治疗相比术后辅助治疗可延长患者总生存。那么对于新辅助治疗，今年 ASCO 又有哪些研究值得关注呢？
郭军教授首先介绍了 PRADO 研究 —— 一项探索黑色素瘤患者个性化治疗的创新研究。这项研究的创新之处在于，它打破了传统对照研究的范式，而是寻求在新辅助检查点抑制剂后根据患者反应来选择下一步治疗方案，并且验证了不同组别的预后差异。郭军教授表示，这项研究的发表提示在未来新辅助治疗后的选择可能会更加多元，手术不再是必选项。
图 5 .PRADO 研究设计
NEOPLUS 研究是一项我国开展的抗血管生成抑制剂（仑伐替尼）联合 PD-1 抑制剂（帕博利珠单抗）的新辅助研究，该研究的主要终点是病理学完全缓解（pCR）。这项研究的初步结果支持在可切除黏膜黑色素瘤中进一步研究新辅助治疗。
图 6 .NEOPLUS 研究主要终点
在肢端黑色素瘤方面，郭军教授介绍了 2023 ESMO 上发表的一项研究。该研究探索了局部瘤体注射溶瘤病毒联合 PD-1 抑制剂作为肢端黑色素瘤的新辅助治疗方案的可能性。研究结果显示，经该方案治疗患者 1 年 RFS 率高达 80%。这项研究的阳性成果提示 PD-1 抑制剂联合溶瘤病毒新辅助治疗肢端黑色素瘤是一种具有前景的临床方案。
总结上述研究，在新辅助治疗方面，今年 ASCO 之后有以下变化：
黑色素瘤新辅助治疗时代已经到来；
目前新辅助治疗方案可考虑 PD-1 抑制剂（S1801）或者 OpACIN/OpACIN-neo 双免方案；
PRADO 研究为个性化治疗提供了全新的思考；
初步数据支持 PD-1 抑制剂联合抗血管抑制剂治疗可切除黏膜黑色素瘤，但其临床效用有待进一步验证；
既往研究证实 PD-1 抑制剂联合溶瘤病毒新辅助治疗肢端黑色素瘤有效；北京大学肿瘤医院正在进一步研究 PD-1 抑制剂+抗血管抑制剂+替莫唑胺的新辅助研究。
图 7 .2023 ASCO 后黑色素瘤新辅助的治疗策略
转移性黑色素瘤，一线治疗如何选择？
既往转移性黑色素瘤的标准治疗已有明确推荐，在 ASCO 2023 上也有相关研究更新。
图 8 .2023 ASCO 之前转移性黑色素瘤的标准治疗
RELATIVITY-047 研究是一项全球、随机、双盲Ⅱ/Ⅲ期研究，在 ASCO 2023 发表的口头报告上，该研究结果提示 PD-1 抑制剂联合 LAG-3 抑制剂能够使 PFS 显著获益，但 OS 未能实现统计学获益。郭军教授表示：「尽管 OS 未能实现统计学意义的显著获益，但后续对患者进行分层可能会获得不同结果，尤其对于 PD-L1 阴性的患者，该方案可能很有意义。」
此外，今年 ASCO 的另一项口头报告还报道了 LAG-3 抑制剂（弗安利单抗）和 PD-1 抑制剂（西米普利单抗）联合治疗转移性黑色素瘤，客观缓解率（ORR）高达 61%，PFS 也达到 15 个月，其结果令人欣喜。
郭军教授团队另一项入选 2023ASCO 壁报展示的 I 期研究探索了抗 IAG-3 抗体联合特瑞普利单抗 ± 阿西替尼对转移性黑色素瘤患者的治疗效果，结果显示该方案能够显著改善经免疫治疗失败的患者预后，后续试验仍在进行中。
此外，对于预后较差、目前尚无有效的治疗方案的 NRAS 突变黑色素瘤，ASCO 2023 也有新进展公布。Tunlametinib（HL-085）是一种新型、强效、选择性、口服小分子 MEK1/2 抑制剂，郭军教授团队在一项临床Ⅱ期研究中使用 Tunlametinib 治疗 NRAS 突变黑色素瘤，该研究的最新成果以壁报形式公布在 ASCO 2023。结果显示，Tunlametinib 治疗 NRAS 突变黑色素瘤，ORR 可达 34.7%，中位 PFS 期为 4.2 个月。
总结上述研究，转移性黑色素瘤在 ASCO 2023 主要有以下更新：
转移性皮肤型黑色素瘤一线治疗，需考了患者的最终风险获益比，选择 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗或联合 LAG-3 单抗；
Tunlametinib 在 NRAS 突变黑色素瘤中表现出令人期待的前景；
对于转移性黏膜型黑色素瘤， LAG-3 单抗+PD-1 单抗+抗血管抑制剂是一种有前景的方案，有待进一步确证；
对于转移性肢端黑色素瘤，本次 ASCO 无更新。但北大肿瘤医院正在进行卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺的随机对照Ⅲ期临床研究。
图 9 .2023 ASCO 后转移性黑色素瘤的治疗策略
整理：Nina；审核专家：郭军教授
编辑：Huan；排版：月月
(责任编辑：综合)