「减肥针」已是又刷现象级药品，「只要坐在门诊，新纪总会有人来问是周针最新不是能开降糖药减肥」早已成为了内分泌科医生的日常。但今年以来，减掉斤堪结果卖到全球断货的比切司美格鲁肽，似乎一夜之间有了众多实力强劲的Ⅲ期对手。
4 个月前，又刷礼来在 NEJM 发布 Ⅱ 期临床数据，新纪Retatrutide 48 周减重 24.2%，周针最新被一些媒体称为「史上最强减肥药」。减掉斤堪结果NEJM 在其的比切推文中也写道：「该药减重幅度与其他减肥药相比非常大，可以与减重手术媲美。Ⅲ期」[1]
然而就在 10 月 15 日，又刷这一纪录又被同公司的新纪另一款 GLP-1 类药物 Tirzepatide（替尔泊肽）再次刷新。
84 周减重 29.2kg，周针最新中国试验结果也已公布
GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖，同时能延缓胃排空。
而正因为「延缓胃排空」这个附带作用， 这类药物从降糖药摇身一变成为了减肥药，利拉鲁肽、司美格鲁肽等第一批 GLP-1 类降糖药也因此大爆为现象级药物。
替尔泊肽同属此大类，可结合并激活人体葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 GIP 受体和 GLP-1 受体，通过减少热量摄入和调节食欲来减少食物摄入、降低体重并降低脂肪含量，调节脂质利用。[2]
2022 年 5 月，替尔泊肽获得美国 FDA 批准，每周注射一次，用于与饮食控制和运动联用，改善成人 2 型糖尿病患者血糖控制。而针对减重的布局，事实上早已开始。
2019 年，替尔泊肽的 SURMOUNT 系列的 III 期临床研究开始，包括 4 项全球研究、1 项中国研究及 1 项日本研究，共计招募超过 5,000 名肥胖或超重患者。其中，SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2 已取得积极结果。
本次发表的 SURMOUNT-3（NCT04657016）是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究，对 BMI ≥ 30kg/m² 或 BMI ≥ 27kg/m² 伴有至少一种合并症的非 2 型糖尿病成人患者，进行强化生活方式干预后，对比替尔泊肽与安慰剂减重的有效性和安全性。[3,4]
图源：Nature Medicine
研究纳入来自美国、巴西和阿根廷的 806 名患者，1:1 随机分组后分别接受替尔泊肽（15mg 或 10mg）与安慰剂治疗。研究主要终点设置为相比安慰剂，替尔泊肽在 72 周时体重自基线降低的百分比，和体重减轻 ≥5% 比例上的优效性。
研究结果显示，72 周替尔泊肽达到了疗效评估和治疗评估的主要终点，患者体重平均减轻 21.1%。而到 84 周（72+12 周的强化生活方式干预），替尔泊肽治疗的总平均体重减轻高达 26.6%（29.2kg），安慰剂组仅 3.8%（4.1kg）。
反观安全性，替尔泊肽总体安全性与先前报道的 SURMOUNT 和 SURPASS 系列研究相似，最常报告的不良事件仍与胃肠道相关，严重程度通常为轻度至中度。
SURMOUNT 系列研究也在中国同步进行，有所不同的是，SURMOUNT-CN 纳入的是肥胖（BMI≥28kg/m²）或伴有至少一种合并症的超重（BMI≥24kg/m²）的中国成人受试者，BMI 数值符合中国的肥胖超重标准。
在稍早的 10 月 3 日，礼来已披露 SURMOUNT-CN 最新研究数据：
第 52 周时，10mg、15mg 组平均体重自基线分别降低 14.4%、19.9%，优效于安慰剂（2.4%）；体重减轻 ≥5% 的比例分别为 91.4%、92.7%，优效于安慰剂（29.4%）；平均腰围自基线分别减少 11.9cm、16.4cm，优效于安慰剂（2.7 cm）。
SURMOUNT-CN 试验中替尔泊肽的总体安全性同样与先前试验报道相似，未发现新的安全性信号。[5]
减重纪录不断刷新，甚至媲美手术
在已上市的减肥药中，最火「减肥针」司美格鲁肽曾有着最强的减重效果。
2021 年一项纳入 424 项 RCT 试验，涉及 27 万余名参与者的系统评价和 meta 分析中，司美格鲁肽注射液在包括胰岛素、二甲双胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在内的 9 大类 21 种降糖药中，表现出最优的减重效果 [6]。同时另有研究证实司美格鲁肽较利拉鲁肽也有优势 [7]。
根据其 Ⅲb 期临床试验结果，司美格鲁肽注射液 2.4mg 剂量治疗，68 周减重率为 15.8% [7]。
此前刚刚被视作最强减肥药、同样来自礼来公司的 Retatrutide，在减重数据上相较既往的 GLP-1 类药物有了巨大提升。
第 24 周，1mg 组体重下降率为 7.2%，4mg 组 12.9%，8mg 组 17.3%，12mg 组 17.5%，安慰剂组为 1.6%。
第 48 周，安慰剂组体重下降率 2.1%，1mg 组 8.7%，4mg 组 17.1%，8mg 和 12mg 组分别达到惊人的 22.8% 和 24.2%。而此时体重下降曲线仍未达到平台期，之后体重仍有下降趋势。[1]
图源：NEJM
值得一提的是，相比公认的最强减肥手段——减重手术，该药在减重率上的表现已经并不逊色。
根据中国肥胖代谢外科（COMES）数据库统计结果，胃袖状切除术为现阶段使用最广泛的代谢减重术式，占比为 83% [8]。而根据最新的美国肥胖代谢外科学会和国际肥胖代谢外科联盟 2022 年联合发布减重代谢手术适应证指南所引数据，袖状胃切除术 1 年期平均减重率也仅为 25.2% (95%CI, 25.1%～25.4%) [9]。
NEJM 对此指出，Retatrutide 减重幅度可以与减重手术媲美。
然而即便拥有这样惊人的数据，「史上最强减肥药」的桂冠，也还是在短短 4 个月内，就被同公司的替尔泊肽刷新了。
全球火爆，仍需谨慎对待
2022 年，以「减肥针」之名火爆的司美格鲁肽，在全球断货、为保障糖尿病人使用限制供应的情况下，中国销售额仍达 20.85 亿元。2023 年仅第一季度，全球销售额已达 41 亿美元，继续作为诺和诺德的创收核心 [10]。
随着司美格鲁肽的火爆，GLP-1 类药物研发已是一片红海。在国内，这类药物的研发在短短几年内遍地开花，随着利拉鲁肽专利在中国市场到期，多家国内药企也正在研发国产利拉鲁肽产品。
今年 7 月初，中美华东的利拉鲁肽注射液刚刚斩获了 GLP-1 类药物减重适应症在国内的首个上市许可。7 月 27 日，仁会生物就紧随其后，其 1 类新药贝那鲁肽注射液获批减重适应症，成为首款获批的国产原研「减肥针」。
图源：国家药监局官网截图
包括信达生物与礼来合作的玛仕度肽、恒瑞医药的诺利糖肽、万邦生化的利拉鲁肽、石药集团 TG103、先为达 XW003、甘李药业 GZR18 等，均有临床试验在国家药监局网站公示。
随着众多药企的研发进展，减重药物进入「井喷」时期已成现实，激动多重受体、更大剂量的探索，也让「减重率」的纪录不断刷新。但不可忽视的是，GLP-1 类药物的井喷式发展中，副作用一直都被反复强调，也一直是新药开发和每一次适应证、适用人群拓展时关注的重要环节。
仍以目前最广为使用的司美格鲁肽为例，FDA 通报指出，司美格鲁肽最常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、腹胀、头晕、头痛、消化不良、低血糖、胃肠炎和胃食管反流病 [11]。司美格鲁肽处方信息中也包含禁忌症警告，提示该药有甲状腺 C 细胞肿瘤的潜在风险，同时还包含胰腺炎、胆结石、急性肾损伤、视网膜损害、心率增快的危险。
10 月 5 日，JAMA 在线发布的研究发现，与使用安非他酮-纳曲酮（FDA 批准的一种具有不同作用机制的减肥药物）相比，使用 GLP-1 受体激动剂减肥会增加胰腺炎、胃轻瘫和肠梗阻的风险。[12]
图源：JAMA
研究指出，鉴于此类患者胃肠道不良事件的基线风险较高，应用减肥的人群的风险收益计算可能与使用这些药物治疗糖尿病的患者不同，GLP-1 受体激动剂是否适合用于全部人群减肥尚不确定。
此前 9 月 22 日，美国 FDA 更新了司美格鲁肽（适应症为 2 型糖尿病的版本）标签，在「不良反应」的「上市后经验」中注明，该药获批使用期间有肠梗阻的不良反应报告。
FDA 截图
10 月 13 日，Nature 发布题为《抗肥胖药物的副作用：我们当前所知》的新闻文章，指出随着对药物需求的增加，对其潜在副作用的研究证据也在积累，胰腺炎、胃轻瘫等胃肠道问题，和肌肉质量损失风险，目前研究都有所揭示。
这些问题虽有可能通过适当的饮食调整、身体活动和其他药物来预防或管理，但医生和患者必须了解风险。虽然对于大多数肥胖患者来说，好处还是远超风险，但「仅仅出于美学原因想要减肥的人」则很可能与现在的试验存在数据差距，风险更不明确。[13]
同时必须注意的是，即便是卖到断货的司美格鲁肽，在国内也尚未获批用于减重。替尔泊肽肥胖适应症也还在 Ⅲ 期临床，同样也只是一种降糖药。
天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任医师崔瑾强调「减肥药」有其严格的适应症，副作用和安全性问题也不可忽视。「即便是给肥胖患者使用，这些药物也要配合生活方式管理。把体重减下来不应该是唯一目标，健康的生活方式才能从根本上解决问题。」
「过度依赖药物减重，选择性地忽略生活方式管理，这是误区。无论是什么因素造成的肥胖，都难以全靠药物来减重。」
致谢：本文经 天津医科大学总医院内分泌代谢科 主治医师 李汇 专业审核
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