一、晚期 NSCLC 免疫一线治疗
CHOICE-01 研究
CHOICE-01 研究是一项随机、双盲、晚期安慰剂对照、非小肺癌多中心 III 期临床研究，细胞新进也是免疫首个纳入了 NSCLC 全人群患者的 PD-1 单抗大型临床研究，旨在评估特瑞普利单抗+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗无 EGFR/ALK 突变晚期 NSCLC 患者的治疗展有效性和安全性。其中一个亮点是一文汇总，CHOICE-01 研究对所有患者采用了全外显子测序（WES）,晚期 有助于更加精准地找到一些治疗优势的人群。
本次 ASCO 大会公布了其最终的非小肺癌总生存数据，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组相比单纯化疗组可显著延长一线晚期 NSCLC 患者的总生存，中位 OS 分别为 23.8 个月 vs 17.0 个月（HR = 0.73 [95% CI 0.57-0.93]；P = 0.0108），死亡风险降低 27%。
值得关注的是，在对照组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例高达 61.4% 情况下，特瑞普利单抗联合化疗组的 OS 仍可显著改善。CHOICE-01 研究采用全外显子测序（WES），从基因组层面探索了免疫治疗的生物标志物，以分析基因组改变与生存获益之间的相关性。结果显示，相较于无 FA-PI3K-Akt 信号通路突变的患者，存在突变的患者接受特瑞普利单抗联合化疗的 PFS 与 OS 获益更好，结果出乎意料。
免疫联合化疗 CheckMate 9LA 研究
CheckMate 9LA 研究是一项设计非常新颖的双免联合化疗的临床研究，纳入既往未经治疗的 IV 期或复发性 NSCLC 成年患者，基于 PD-L1 表达水平（<1% vs ≥1%），性别和组织病理类型（鳞癌或非鳞癌）进行分层，按 1:1 随机分配为两组。联合治疗组接受每 3 周 360 mg 的 NIVO、每 6 周 1 mg/kg 的 IPI 和每 3 周 2 个周期的化疗（n = 361），单独化疗组接受每 3 周 4 个周期的化疗（n = 358）。单独化疗组的非鳞（NSQ）NSCLC 患者也可以接受培美曲塞的维持治疗。
今年 ASCO 年会中更新了 CheckMate 9LA 的 4 年 OS 随访数据：Nivolumab 联合 Ipilimumab 及 2 周期化疗为转移性 NSCLC 带来持久的生存获益，中位的 OS 为 15.8 VS. 11 个月（HR 0.75），且该获益独立于患者的 PD-L1 表达水平和肿瘤组织学类型，PD-L1 阴性及鳞癌亚组双免联合化疗较单纯化疗 OS 获益更显著。另外通过安全性和疗效综合研究发现，治疗相关 AE 停止治疗并不影响患者长期生存获益，AE 停止治疗患者的 OS 获益反而比总人群要高，这提示免疫治疗引起的 AE 有可能是治疗有效的特征。
TROPION-Lung02 研究
Dato-DXd 是一种靶向 TROP2 的 ADC 药物，由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体与有效荷载强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。
TROPION-Lung02 是一项全球化、剂量递增和剂量扩展的 Ib 期研究，旨在 6 个队列中评估 Dato-DXd（4 或 6 mg/kg）＋帕博利珠单抗（200 mg）± 铂类化疗（顺铂或卡铂）方案在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期或转移性 NSCLC 患者的安全性和有效性。
今年 ASCO 研究结果显示，在一线治疗人群中，双联组的 ORR 为 50%（95%CI：32%-68%），其中 15 例为经确认的部分缓解（PR），2 例为未经确认的 PR；三联组的 ORR 为 57%（95%CI：42%-70%），其中 1 例为经确认的完全缓解（CR），29 例为经确认的 PR。
此外，双联组和三联组的疾病控制率（DCR）均为 91%，中位 DoR 均尚未达到。Dato-DXd 双联和三联方案均显示出了可耐受的安全性，且未发生新的安全性信号。双联组和三联组因 AE 导致的 Dato-DXd 停药发生率分别为 23% 和 28%，两组严重的 AE 发生率分别为 9% 和 22%。口腔粘膜炎/胃炎和眼毒性的 AESL 影响生活质量，需要妥善管理，间质性肺炎 (ILD) 是需要特殊关注的不良事件，可能会对以后的治疗产生影响。研究结论认为，Dato-DXd 联合帕博利珠单抗 ± 铂类化疗在 1L 及 2L+人群中显示出令人鼓舞的疗效，安全性方面最常见的 TEAEs 是口腔炎、恶心、贫血和疲乏，未观察到新的安全信号。
ADC+免疫免疫治疗 2 年 vs 维持？
今年 ASCO 公布了一项美国对于免疫治疗 2 年后的患者维持治疗与停药疗效的真实世界回顾性分析研究。研究回顾性筛选了美国全国性电子病历数据库 (Flatiron Health)，共找到 2016-2021 年间 706 例符合条件 (驱动基因阴性、一线接受免疫单药/免疫+化疗联合治疗，且免疫治疗时长 2700 天、仍无病情进展) 的患者。其中，113 例为免疫治疗 2 年后停药患者，593 例为 「 持续用药 」 患者，两组在基线特征方面无明显差异，两组患者治疗方案采用免疫单药或免疫+化疗方案使用率基本均在 50% 左右。
结果显示，在免疫治疗用药 2 年的 「 分歧点 」 后，停药患者和 「 持续用药 」 患者的 OS 无统计学差异，此后 1 年的 OS 率分别为 89% 和 91%，此后 2 年的 OS 率分别为 79% 和 81%。未经多因素调整的分析 (HR = 1.26) 和经多因素调整后分析 (HR = 1.33)，也提示两组患者死亡风险没有显著差异。
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晚期 NSCLC 免疫一线治疗小结
CHOICE-01 研究及 CheckMate 9LA 研究的 OS 数据更新实了免疫一线治疗的地位，其它 ICIs 在本届 ASCO 会议未泛起水花；
ADC(靶向 TROP-2) 初步数据可喜，继续承载着大家的希望，未来需要进一步需要探索的方面有：与标准治疗的头对头比较；长期应用的安全性数据；中枢神经系统转移瘤的有效性；
免疫治疗时长：2 年 VS. 继续治疗，停药未影响到治疗的疗效，是可选方案。
二、特殊人群免疫治疗研究
KEYNOTE-789 研究:EGFR 突变人群
EGFR-TKIs 是 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗，但耐药是一个不可避免的问题。TKI 耐药患者可选择的治疗方案有限。
KEYNOTE-789 旨在评估化疗加用帕博利珠单抗治疗 TKI 耐药的 EGFR 突变 NSCLC 患者。KEYNOTE-789 试验纳入 492 例 EGFR-TKI 治疗失败的转移性非鳞状 EGFR 突变 NSCLC 患者随机分配接受化疗+帕博利珠单抗或安慰剂+帕博利珠单抗治疗。双重主要终点是基于 RECIST v1.1 标准通过盲法独立中央审查（BICR）评估的 PFS 和 OS。次要终点包括基于 RECIST v1.1 标准 BICR 评估的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性和患者报告结局。患者按 PD-L1 TPS（<50% vs≥50%）、治疗史（奥希替尼 vs 无奥希替尼）和地理区域（东亚 vs 非东亚）进行分层。
今年 ASCO 首次公布了 KEYNOTE-789 研究结果，研究结果发现，免疫联合治疗组在 PFS 和 OS 均未获得统计学差异的获益，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位 PFS 分别为 5.6 个月和 5.5 个月（HR = 0.80, 95% CI [0.65, 0.97]；P = 0.0122），中位 OS 分别为 15.9 个月和 14.7 个月（HR = 0.84, 95% CI [0.69, 1.02]；P = 0.0362）。在 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS)≥1% 的患者亚组中，帕博利珠单抗有较大获益的趋势，中位 OS 分别为 18.6 个月和 14.1 个月（HR = 0.77, 95% CI [0.58, 1.02]），但这一情况也未达到统计学显著性。
由于去年报道的 CheckMate-722 研究中，复发性 EGFR 突变、TKI 耐药的转移性 NSCLC 患者中化疗加用纳武利尤单抗也未显著改善 PFS 和 OS，再加之今年 KEYNOTE-789 研究的失败，因此，EGFR-TKI 耐药后化疗联合免疫较单纯化疗获益有限，未来需要寻找真正的获益人群。现有 EGFR-TKI 耐药后免疫治疗的循证医学证据仅有陆舜教授牵头的四药联合（信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗）ORIENT-31 研究有明显获益，且该治疗方案已获 NMPA 批准，但目前缺乏其与贝伐珠单抗联合化疗的 III 期随机对照研究数据。
NEJ043 是一项基于 IMpower150 研究中 EGFR 突变亚组的疗效 II 期单臂临床研究。在经治的 EGFR 突变患者再次探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗紫杉醇卡铂联合方案的疗效和安全性。主要研究终点为 PFS，次要终点包括 OS，ORR，DoR 和紫杉醇对相对剂量强度以及安全性。
结果显示，患者的中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI, 5.7-8.2），中位 OS 为 18.9 个月（95%CI, 13-NR）。今年 ASCO 报告的该研究通过外周血免疫细胞亚群的改变可预测 EGFR 突变患者免疫治疗疗效发现，治疗前外周血 MSDC 高的人群，其 PFS 好于 MDSC 低的人群。因 MSDC 在介导 EGFR 突变人群负向免疫微环境中发挥重要作用，提示 ABCP 方案，尤其是贝伐单抗可能对 MDSCs 有显著的抑制作用。另外还发现一些类型 T 细胞高的的患者获益更大。
老年人群：真实世界数据
今年 ASCO 会议上报道了一篇多中心超过 1000 名病历老年患者一线免疫单药或免疫联合化疗的真实世界研究（NEJ057）。该研究纳入了 2018 年 12 月至 2021 年 3 月日本 58 个中心 75 岁及以上一线接受包含 ICIs 全身治疗的且无 EGFR/ALK 突变的 IIIb-IV 期 NSCLC 患者 1245 名，患者中位年龄 78 岁（75-95 岁）。
回顾性统计结果显示，对于这些超龄的老年人使用免疫联合化疗和免疫单药治疗的 PFS 和 OS 类似，无统计学差异。通过倾向性评分匹配（propensity score matching,PSM）分析后，无论 PD-L1 表达如何，免疫联合化疗组和免疫单药组其 PFS 和 OS 结果无差异，例如 PD-L1 ≥1% OS: HR, 0.98; 95% CI, 0.67-1.42；PD-L1 ≥1% PFS: HR, 0.92; 95% CI,0.67-1.25，但其安全性（irAE）方面单药免疫组优于联合治疗组。
总体而言，对于 75 岁以上老年人免疫治疗的疗效优于单纯化疗的疗效，而这其中单药化疗疗效最差；免疫联合化疗与单药免疫两者的疗效没有显著性差异，但其安全性（irAE）方面单药免疫组优于联合治疗组。因此对于 75 岁以上 EGFR/ALK 阴性不可手术的晚 NSCLC 的老年人患者更加推荐单药免疫治疗方案。
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特殊人群免疫治疗研究小结
EGFR 突变人群免疫治疗：
EGFR-TKI 耐药后化疗联合免疫较单纯化疗获益有限，需找到获益人群；
EGFR-TKI 耐药后化疗联合免疫+贝伐单抗较单纯化疗获益显著：信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗已获 NMPA 批准用于 EGFR TKIs 治疗失败的 EGFR 突变 NSCLC；
四药联合 VS 化疗联合贝伐单抗目前尚缺乏三期临床数据;
AK112/特瑞普利单+化疗 VS 单纯化疗的 III 期随机研究的结果有待发布。
老年晚期 NSCLC 的免疫治疗：
老年人群的特性：PS 评分相对较差、基础疾病多、化疗耐受性差；
老年患者的免疫治疗更需要考虑疗效与不良反应的平衡；
免疫单药是高龄患者主要选择。
三、免疫治疗 Biomarker 探索
ctDNA 动态改变预测疗效
Cemiplimab，西米普利单抗，属于 PD-1 抑制剂，IgG4 类型抗体。EMPOWER-Lung 1 为 Cemiplimab 单药治疗 PD-L1≥50% NSCLC 患者 III 期临床研究，该研究入组的 PD-L1 表达 ≥50% 的 NSCLC 患者按照 1:1 随机分配至接受一线 Cemiplimab 单药治疗或化疗，既往公布的结果发现，一线 Cemiplimab 单药治疗相比化疗取得阳性的研究结果，中位总生存期（OS）为 26.1，化疗为 13.9 个月（HR: 0.67; p = 0.1532）。无进展生存期（PFS）为 8.1 VS. 6.2 个月（HR: 0.56; p = 0.0286）。
今年 ASCO 报道了通过该研究将 ctDNA 作为 Biomarker 分层分析免疫单药治疗的疗效，研究结果发现：在 Cemiplimab 组中，ctDNA 的增加与最高的死亡风险相关。ctDNA 显著减少 (≥90%) 和清除率与 OS 的显著改善有关；而 ctDNA 动态变化与 OS 的关联在化疗组中不太明显，尤其是第 9 周的 ctDNA 变化。
PD-1/PD-L1 复合物预测疗效
今年 JCO 发布了一项利用荧光共振能量转移 (FRET) 检测原理，通过高通量自动化定量成像平台检测 PD-1/PD-L1 复合物新技术预测免疫治疗的疗效。研究结果发现，PD-1/PD-L1 复合物相比 PD-L1(SP263）对于免疫治疗的疗效的预测有更好的相关性，且 PD-1/PD-L1 复合物与 PD-L1 表达无明显相关性。
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免疫疗效预测 Biomarker 探索小结
ctDNA 动态检测存在的问题：
预后 biomarker vs. 疗效 biomarker
个体化 panel vs. 固定 panel
动态检测时间
cutoff 值判定
PD-1/PD-L1 复合物检测存在的问题：
预测效能较 PD-L1 显著提高
检测平台较难推广
cutoff 值仍需探索
本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间
整理：毛阳；审核：范云教授
排版：月月；插图: 范云教授讲课 PPT 截图
(责任编辑：焦点)