在 2023 年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨 Best of ASCO 2023 China 大会上，治疗再扩最佳值山东第一医科大学第一附属医院王俊教授分享了 2023 美国临床肿瘤学会年会（ASCO）会议上关于免疫治疗生物标志物的获益最新进展。丁香园肿瘤时间会后邀请王俊教授就免疫治疗生物标志物的人群临床问题进行解答。
8000 人数据证实：
TMB 与免疫治疗获益显著相关
TMB 是一种泛瘤种的免疫治疗生物标志物，其在临床应用已经有多年。王俊但 TMB 在不同肿瘤的可靠性存在争议。在皮肤癌、黑色素瘤、肺癌等肿瘤突变负荷高的实体瘤中，平均的 TMB 值更高，患者从免疫治疗中获益的比例大、程度高。
ASCO #2503 是一项大型真实世界数据集的回顾性研究，探索了经过验证的真实世界 OS 数据。研究共纳入 24 个癌种，8000 多名实体瘤患者，收集约 280 个美国癌症中心的数据，广泛探讨接受免疫检查点抑制剂单药治疗的有效性。
对比各组与 TMB＜5 队列的死亡相对危险度（HR），
TMB 5-10 队列 HR 为 0.95（95%CI 0.89-1.02）；
TMB 10-20 队列的 HR 为 0.79（95%CI 0.73-0.85）；
TMB 20+队列的 HR 为达 0.52（95%CI 0.47-0.58）。
王俊教授表示，该研究纳入了 8000 多个病例，24 个癌种，同时运用标准的 TMB 算法工具，收集了美国多个癌症中心的数据，在一定程度上能够代表真实世界的数据。这提示，TMB 越高，患者使用免疫治疗的整体生存更长。
在其他研究中曾用到 10 或者 16 作为 cut-off 值，得到了显著性的结果。而该研究将 10 作为 cut-off 值，其获益趋势与既往研究结果高度相似。
王俊教授认为，该研究反映了 TMB 与生存之间的关系，验证了既往设想的结果，但该研究结果还不足以作为改变国内临床实践的依据，主要原因是国内基因检测的平台和 TMB 算法不同。
ASCO #2503 还公布了各个瘤种接受免疫治疗的疗效和 TMB 的范围。在 90% 的瘤种中，TMB≥10 与免疫治疗的 OS 显著相关。
各个瘤种接受免疫治疗的疗效
不同癌种的 TMB 值范围
王俊教授表示，目前国内还没有这样泛瘤种、多中心的数据公布，值得我们进一步探索。
「该研究同样存在一些缺点」王俊教授指出，「它只是分析了 TMB 和 OS 之间的关系，并未对 TMB 与客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）的关系进行分析。此外，目前临床上常用的免疫治疗方案是联合治疗，该研究并未就 TMB 与联合治疗方案的疗效进行探索。且 TMB 的研究更多是回顾性研究，其敏感性、特异性还应当进行前瞻性分析。」
免疫治疗 Biomarker
使用还应综合考虑
美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准将 TMB≥10 mut/Mb（FoundationOne CDx）作为免疫治疗疗效的预测标志物，也作为伴随诊断。但中国还没有获批的 TMB 检测平台。
目前，国内的 TMB 检测平台较多，检测的一致性问题仍需进一步规范。王俊教授表示，首先，本身 TMB 检测有不同的方法；其次，并非 TMB 低的患者免疫治疗疗效就一定很差，其对免疫治疗疗效的预测还存在一定的局限性。如 TMB 低的肿瘤患者免疫治疗单药疗效不好，但可能联合治疗的疗效好。
临床上，并不能仅根据某一项 Biomarker 情况而拒绝免疫治疗。他指出：「免疫治疗的 Biomarker 很多，包括 PD-L1 表达、TMB、淋巴细胞浸润、肿瘤新抗原负荷、特定肠道微生物等等。这些均可以作为预测免疫治疗的疗效，但往往不一定是充分条件，即患者不需要同时满足这几种 Biomarker 为阳性，也可从免疫治疗中获益。如果患者满足一个 Biomarker 阳性，也应当尝试进行免疫治疗。」
罕见肿瘤也可获益，
需动态评估这个指标
ASCO #2504 是一个探索 RECIST1.1 标准评估的肿瘤负荷与罕见肿瘤患者接受 CTLA-4 单抗+PD-1 单抗联合治疗疗效相关性的研究。
研究共纳入 720 位可评估的罕见肿瘤患者，探索了 OS、PFS 与基线肿瘤负荷与首次检测肿瘤负荷变化的关联。根据肿瘤负荷变化百分比，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。
分组标准
结果显示，肿瘤负荷变化百分比与免疫联合治疗的 PFS、OS 获益显著相关。
肿瘤突变负荷变化百分比与 PFS 变化趋势
肿瘤突变负荷变化百分比与 OS 变化趋势
肿瘤突变负荷变化百分比与 1 年 OS 率相关性
这一研究结果是否预示罕见肿瘤患者均可尝试免疫治疗，以求获得更好的疗效？
王俊教授表示，首先该研究并未阐述罕见肿瘤的定义，可能是指罕见部位肿瘤或者常见部位的罕见组织类型。在既往的 II/III 期前瞻性临床研究中，常常没有纳入这部分患者。因此，临床实践中往往不了解这部分患者的免疫治疗疗效及 Biomarker 情况。
但在 I 期临床研究中，方案较少地限定肿瘤的病理组织类型以及来源，也不在乎肿瘤是否罕见，因此可以较好去分析这部分患者的情况。该研究得出了结论：
1、罕见肿瘤患者初始治疗选择免疫检查点抑制剂可行；
2、罕见肿瘤患者的免疫治疗疗效与缩瘤程度有关：
①、缩瘤 30% 以上，生存预后较好；
②、缩瘤深度越大，即 50%、60% 以上，疗效更好。
这个结论与常见肿瘤一致。这提示，临床需要动态评估免疫治疗缩瘤情况，以预测患者长期生存。
实体瘤免疫治疗
还有哪些值得探索的方向？
王俊教授表示，免疫治疗的探索已经有 6-7 年的时间，总体发展很快。以 PD-1/PD-L1 单抗、CTLA-4 单抗为代表的免疫检查点抑制剂在许多癌种中广泛应用。在实体瘤领域，免疫治疗的适应证多达 50 多个，几乎每 2 个月就有新的适应证获批。
整体而言，免疫治疗呈现获益人群扩展、治疗线数提前的趋势。以非小细胞肺癌为例，从晚期肿瘤患者，到局部晚期，再到术后辅助治疗，甚至术前的新辅助治疗，免疫治疗均展现了临床意义的获益。
至于未来实体瘤免疫治疗的探索，可从以下几方面进行。
首先，T 细胞具有很多免疫检查点，都可能起到一定的抑制性作用。但其他的免疫检查点抑制剂能否重演 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效，目前还未有明确的结论。
其次，我们还应当开发新的免疫检查点抑制剂，或免疫调节剂，如细胞因子、CAR-T 细胞疗法等，能够进一步实现动态调节过程。
第三，目前免疫治疗的应用更多是一个标准化方案，未来能否根据患者情况个体化调节还应当进一步探索。
总的来说，免疫系统是人体内较为精密的调节系统，期待未来转化、基础研究的深入，对现象级的机制进行探索，以指导临床试验或新药的开发。
本文首发于丁香园旗下肿瘤时间
整理：sweet；审核：王俊教授；编辑：张欢
(责任编辑：知识)