阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷一线治疗ES-SCLC 的存率 5 年 OS 率达 12%
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）由于进展快、易转移、可达预后差，到多一直是泛期肺癌治疗领域的难题。既往化疗是小细 ES-SCLC 的一线标准疗法，但接受化疗的胞肺 ES-SCLC 患者的 5 年总生存（OS）率约为 2%，且中位 OS 仅约 10 个月，癌年ES-SCLC 治疗还存在巨大的总生未被满足的临床需求。免疫治疗的存率出现为 ES-SCLC 治疗带来了新的曙光，III 期 IMpower133 研究结果显示，可达相较于安慰剂+卡铂/依托泊苷（P+CE）组，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合卡铂/依托泊苷（A+CE）一线治疗 ES-SCLC，可显著改善患者的 OS 和无进展生存期（PFS），且安全性可耐受。
为了进一步探索 ES-SCLC 免疫联合疗法的长期生存效果，在 IMpower133 研究结束时，研究者开展了一项名为 IMbrella A 的 IMpower133 的扩展研究。IMbrella A 是一项Ⅳ期、开放标签、非随机、多中心的单臂延伸和长期观察研究。IMpower133 研究中接受 A+CE 治疗的患者（N = 201）如果在 IMpower133 研究结束时继续接受阿替利珠单抗治疗，或在 IMpower133 研究中停用阿替利珠单抗且处于生存期随访中，则可以转入 IMbrella A 扩展研究（研究设计如图 1 所示）。最终，IMbrella A 研究纳入了 18 例患者（患者基线特征如图 2 所示），并对患者进行了生存期、治疗状态和安全性的评估。
图 1. IMbrella A 研究设计
图 2. IMpower133 研究和 IMbrella A 研究的基线特征
数据截止时，A+CE 治疗组（包含 IMpower133 和 IMbrella A 研究的数据）的中位随访时间为 59.4 个月，P+CE 治疗组（仅包含 IMpower133 研究的数据）的中位随访时间为 26.4 个月。研究结果显示，A+CE 治疗组的 3 年、4 年、5 年 OS 率分别为 16%、13% 和 12%（图 3）。IMbrella A 研究纳入的 18 例患者接受阿替利珠单抗治疗的缓解情况如图 4 所示。
图 3. IMpower133 研究和 IMbrella A 研究的长期 OS 结果
图 4. IMbrella A 研究纳入的 18 例患者接受阿替利珠单抗治疗的缓解情况
会后，「 丁香园肿瘤时间 」 独家对话 Stephen V. Liu 教授，就 IMbrellaA 研究中的相关问题给予了我们解答。对于 IMbrellaA 研究取得的长期 OS 结果，Stephen V. Liu 教授说道，「IMPower133 研究已经证实 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗联合一线化疗可以改善 ES-SCLC 患者生存。IMbrella A 扩展研究则使我们能够看到患者更长期的生存。这些试验数据也呈现了小细胞肺癌里程碑式的生存数据，其 3 年、4 年、5 年生存率分别是 16%、13% 和 12%。12% 的 5 年生存率可能没有我们预期的那么高，但显然比单独化疗的效果要好。」
尚无能明确预测长期生存的生物标志物，免疫治疗方案仍然是 ES-SCLC 治疗的首选策略
数据截止时仍存活的 11 例患者的基线中位年龄为 59 岁，4 例患者的 ECOGPS 为 1，2 例患者有基线脑转移，无基线肝转移。那么，免疫治疗联合化疗治疗方案对这部分患者提供了哪些长期生存优势？Stephen V. Liu 教授在采访中说明，「 我们并不知道 IMPower133 和 IMbrellA 研究中的理想治疗持续时间。只要是可耐受和有效的，患者可以继续使用阿替利珠单抗治疗。还没有研究来解答是否需要继续治疗这个问题，我们正在寻找生物标记物来帮助指导。但循环肿瘤 DNA（ctDNA）或其他放射测量方法在这种情况下的应用还没有被研究过。所以现在，我的建议是在方案仍然有效的前提下，可以长期继续免疫治疗。」
「 我们正在寻找生物标记物，试图确定这些长期生存患者的特征。我们已经研究了肿瘤突变负荷 (TMB)、PD-L1 等标志物，但这些并不能帮助我们确定长期生存者的特征。我们还通过美国安德森癌症中心小组研究了基于某些转录调节因子表达的转录亚群。」Stephen V. Liu 教授进一步补充道。
美国 MD 安德森肿瘤中心根据神经内分泌（ASCL1 驱动的 SCLC-A 型和 NEUROD1 驱动的 SCLC-N 型）、非神经内分泌（POU2F3 驱动的 SCLC-P 型）和免疫浸润（炎症特征，SCLC-I 型）转录特征的表达情况，为 11 例存活 5 年的患者中的 7 例提供了 SCLC 亚型信息（SCLC-A，n = 1；SCLC-I，n = 2；SCLC-N，n = 4）（图 5）。
图 5. 7 例存活 5 年的患者的 SCLC 亚型信息
Stephen V. Liu 教授告诉 「 丁香园肿瘤时间 」，「 在 IMPower133 研究开始时我们便观察了小细胞肺癌患者的转录亚型，超过 50% 的亚型是 ASCL1，此外依次是 NEUROD1，炎症亚组，最后是 POU2F3。但存活了 5 年的患者的亚型比例与之不同，更多的患者是 NEUROD1 亚型，第二常见的是炎症亚型，第三常见的是 ASCL1 亚型，没有看到任何 POU2F3 亚型的患者。然而，这 7 例样本的样本量太小，我们还无法得出更多结论，甚至无法得出假设。所以目前并没有明确预测长期生存的生物标志物，即使事先知道转录亚型，我们也不能用它来判断谁将从免疫疗法中获得长期生存。目前对每个广泛期小细胞肺癌患者选择免疫治疗方案仍然是我们的首选策略。」
阿替利珠单抗长期治疗的安全性好，给长期用药提供了安全性保障
在安全性方面，IMbrellaA 研究仅收集了严重的不良事件（AE）和特别关注的 AE，总体来看，二者的发生率都较低。有 3 例患者（16.7%）发生了严重 AE，分别是腹泻、肺炎和手术性气胸；1 例患者（5.6%）出现了 2 级甲状腺功能减退症的特别关注 AE（图 6）。
图 6. IMbrellaA 研究的安全性结果
Stephen V. Liu 教授在采访中说明，「IMbrellaA 研究的安全性总体是良好的。从 IMPower133 的最终安全性分析来看，转入 IMbrella A 扩展研究的患者与之前报告的患者相比，没有看到安全性上真正的差异。IMbrella A 扩展研究的安全性结果没有以同样严格的方式收集，只记录了严重的不良事件，但只有 3 例被记录。此外还记录了特别关注的不良事件，如与免疫系统有关的事件也会被记录下来。其中只有一例为 2 级甲状腺功能减退，不会影响阿替利珠单抗的治疗。因此，我认为安全性结果长期随访非常重要，来判断是否可以长期继续免疫治疗，而不会导致免疫相关副作用的增加。」
总结
IMpower133 与 IMbrella A 拓展研究长期随访研究报告了全球首个 ES-SCLC 患者接受一线免疫联合治疗的 5 年生存数据。结果显示阿替利珠单抗联合化疗能为患者带来长达 5 年的持久生存获益，5 年 OS 率达 12%，较既往接受单纯化疗的患者 5 年 OS 率（～2%）有明显提升。这是近三十年来 ES-SCLC 治疗领域中具有临床意义的进展。此外，阿替利珠单抗长期治疗的安全性好，严重和特别关注的不良事件发生率低，给长期用药提供了较好的安全性保障。
在 IMpower133 与 IMbrella A 研究的基础上，未来还有哪些研究方向值得探索？Stephen V. Liu 教授在采访中表示，「 多个临床研究已经证实了在化疗中加入 PD-L1 抑制剂可以提高生存率。我们现在知道免疫治疗加化疗使得小细胞肺癌患者存活 3-5 年。那么，下一个大问题是如何进一步提高生存期，如何识别这些需要免疫治疗的获益患者？所以我们继续寻找生物标志物。这确实是一个困难的挑战，但我们会继续探索。此外，为什么部分患者没有治疗应答？如果能找到这些答案，我们就能设计出更好的治疗策略，无论是联合其他治疗方法，如放疗或其他细胞毒性药物，还是开发出新的药物等等。
我们对针对 DLL3 的双特异性抗体或高特异性抗体的相关进展感到非常激动。我认为这是正确的探索方向，寻找新的方法来尝试参与调控免疫系统，以真正获得免疫介导的抗肿瘤反应。尽管新药进展非常令人兴奋，但在实施方面仍存在一些实际挑战。我们需要新药，而且已经有了一些即将问世的新药。」
作者：黄沫；编辑：Huan
审核：Stephen Liu 教授；题图：站酷海洛
(责任编辑：焦点)