原标题：川大科学家研究如何帮助人体免疫系统炼就“火眼金睛” 撕破癌细胞的火眼金睛伪装“画皮”

1月5日，四川大学生物治疗国家重点实验室研究员巩长旸和部分团队成员合影。科学四川日报全媒体记者 肖雨杨 摄

1月5日，家研究何四川大学生物治疗国家重点实验室研究员巩长旸在实验室进行实验。帮助四川日报全媒体记者 肖雨杨 摄

1月5日，人体四川大学生物治疗国家重点实验室研究员巩长旸(中)带领团队在实验室进行实验。免疫四川日报全媒体记者 肖雨杨 摄

四川日报全媒体记者 李寰

肿瘤细胞冒充正常细胞，系统细胞如何应对?炼撕

癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病，虽然人类对肿瘤的破癌皮研究历史已超过百年，但肿瘤发生的装画原因非常复杂，还有很多难题没有解开。火眼金睛

日前，科学四川大学生物治疗国家重点实验室巩长旸研究员团队在材料领域的家研究何国际一流学术杂志《Advanced Functional Materials》(《先进功能材料》)发表论文，其团队在全球首次通过胞内阻断方式完成肿瘤细胞CD47和PD-L1双免疫检查点的帮助彻底阻断，通过“靶向递送”的人体方式，达到精准杀死肿瘤细胞而不伤及正常细胞的目的。更重要的是，极大地提高了对肿瘤细胞的杀伤力。

目前，这项研究已经完成小鼠实验，并取得良好效果，预计5年左右能够进入临床试验，10年左右有望进入临床运用。

那么，癌症治疗的难点究竟在哪?巩长旸团队的这项研究有哪些突破?未来癌症研究的趋势何在?对此，记者专访了巩长旸。

重大意义

帮助免疫系统识别肿瘤细胞

巩长旸介绍，其团队开展的这项研究，核心是调动人体自身免疫系统，去发挥杀死肿瘤细胞的作用。该研究是基于2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者发现的“免疫检查点疗法”。也就是说，诺奖得主发现了可以编辑基因组的工具，巩长旸团队利用这个工具实现了编辑肿瘤细胞内的两个免疫检查点，达到了更好的抗肿瘤效果。

巩长旸举了一个例子：免疫系统相当于是“警察”，肿瘤细胞相当于是“坏人”，当正常细胞通过时，免疫系统予以识别，对上了“暗号”就认为是“自己人”，放行;对不上“暗号”，就识别为“坏人”，随即启动机体免疫反应，正常细胞对肿瘤细胞发起“围攻”。也就是说，免疫系统在保护正常细胞不被自身攻击的同时，还有一个作用就是要抓捕肿瘤细胞，并将其杀灭。

然而，肿瘤细胞是一类非常“狡猾”的细胞，这些“坏人”在长期的“战斗”中也积累了丰富的经验，极其善于伪装，它会想办法制作不同的“假证件”，即免疫检查点，以逃避免疫系统的检查。当“警察”看到伪装的肿瘤细胞时，由于缺乏足够多的识别手段，于是将其放走，给肿瘤细胞提供了生存的机会。

为了帮助免疫系统提高识别能力，巩长旸和他的团队研发了一种具有模仿天然病毒结构，并可以识别肿瘤细胞的基因药物。这种药物就像“导弹”，能够精准达到肿瘤细胞，摧毁其迷惑“警察”的“假证件”，让免疫系统自主杀死肿瘤细胞，而不伤及其余正常细胞。

亮出秘籍

敲除出现频率最高的两张“假证”

由于人体内有很多免疫检查点，免疫系统拦截了一部分被识破的肿瘤细胞后，其余的肿瘤细胞仍可能通过其他的免疫检查点躲过免疫系统的攻击。所以，免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力是有限的。因此，如何能够拔掉更多的免疫检查点，成为不少科学家目前研究的重点和难点。

曾经的抗体治疗，往往只针对某一种免疫检查点发挥作用，对于癌细胞的杀伤能力有限。而巩长旸团队的此次研究，同时敲除了在肿瘤细胞中出现频率最高的两个免疫检查点，大大提升了免疫系统对肿瘤细胞的识别力和杀伤力，是非常难得的突破，并得到世界认可。

“假设敲除一个出现频率较高的免疫检查点有30%的几率消除肿瘤细胞，那么敲除两个出现频率较高的免疫检查点就能够有60%左右的几率消除肿瘤细胞，从而提高肿瘤的治愈率，并且降低患者接受治疗的痛苦。”巩长旸说。为什么只敲除两个免疫检查点而不能敲除更多?巩长旸表示，包括他在内的很多科学家都尝试过阻断多个免疫检查点，但因为技术难度很高，且副作用比较大，机会还不成熟。“当然，这也是我们未来攻破的方向，希望成功敲掉更多免疫检查点，达到治愈更多肿瘤的目的。”

动物实验

难度很大 研究员苦练“一针进”

巩长旸团队的这项研究从2017年就已开始进行动物实验。他们先后在近千只小鼠身上建立肿瘤模型，模拟黑色素瘤和结肠癌等肿瘤。通过敲除两个免疫检查点，确定对肿瘤细胞起到了很好的抑制作用。经过两个月的治疗，80%的肿瘤细胞被杀死，治疗之后的小鼠身体状况稳定。巩长旸介绍，这项实验的难度很大。在上千例的小鼠实验中，需要对每只小鼠进行多次的静脉注射治疗，小鼠的尾静脉非常细，注射难度很大。研究员需要锻炼“打针”这一项技术，经过很长一段时间的练习，实现了“一针进”，提高了为小白鼠注射药物的精准程度，也提升了实验的效率。

接下来，研究员要对小鼠的肿瘤细胞进行分析。通常每只小鼠需要制备20-40个不同的样品，一批次实验需要制备几百个样品，工作量巨大。团队10多名成员夜以继日地实验，最终达到了预期效果。

在黑色素瘤和结肠癌的实验取得成效之后，巩长旸和他的团队对小鼠进行乳腺癌、肺癌、宫颈癌的模拟，实现效果较为理想。

巩长旸介绍，这项研究目前已完成了小鼠实验，接下来即将开展大型动物实验。预计5年左右的时间能够进入临床试验，时机成熟的话有望能够进入临床运用，到时候，人们对于癌症的治疗又将增加一种新的手段。

同行点赞

开辟癌症治疗新路径

据了解，能够在《先进功能材料》这种世界顶尖级别杂志上发表论文非常不易，作者投稿之后，国际同行会对论文进行盲审并作出评价。巩长旸团队的这篇文章被推荐为“VIP”，也就是当期杂志中含金量最高的文章之一。

国际同行对此评价：“本文的工作具有很好的实用性，为同时有效地靶向多个免疫检查点开辟了一条新的途径。”“与以往阻断细胞表面相互作用的方法不同，作者提出了一种在细胞内破坏多个免疫检查点的新策略。”

新闻背景

攻克肿瘤为什么这么难?

近年来，肿瘤的发生率越来越高。尽管全世界都投入了很大的精力研究癌症，但是癌症依然难以治愈。以骨癌为例，即使选择做手术，5年内复发率也接近百分之百，肝癌、肺癌、胃癌等肿瘤的复发率也很高，5年生存率极低。一个重要的原因在于，很多癌症患者错过了早期发现的机会，当身体出现明显异常时，已经进入了癌症中晚期，肿瘤已经扩散。

现代疗法

手术

较为普遍。但由于肿瘤细胞与正常细胞是“镶嵌式”生长，界限并不明确，很难彻底清除肿瘤细胞。

放化疗

在杀死肿瘤细胞的同时，也会伤及正常细胞，患者会承受巨大的痛苦。

靶向治疗

对肿瘤的杀伤力也是有限的。即使是同一种癌症，其肿瘤细胞也有所区别。靶向药物可能会对某些肿瘤细胞有杀伤力，但对另外的肿瘤细胞却不能发挥作用。因此，医生一般会要求患者在接受靶向药物治疗之前进行基因测序，判断药物对这种肿瘤细胞是否敏感，如果是，才能继续接受治疗，否则达不到预期的治疗效果。而且，靶向治疗的价格昂贵，对于很多患者来说难以承受。

数据

●2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例

●2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例

(世界卫生组织国际癌症研究机构发布了2020年全球最新癌症负担数据)

●我省恶性肿瘤发病率为251.55/10万，即平均1万人中有25人被诊断为恶性肿瘤

●男性发病率为298.67/10万，女性发病率为202.23/10万，男性发病率高于女性

●肺癌排名我省恶性肿瘤发病首位，其次为肝癌、食道癌、胃癌、结直肠肛门癌

●在四川，每年每10万女性中就有4000人左右患乳腺癌

(据省卫生健康委公布的2018年全省肿瘤防治状况报告)（记者 李寰 肖雨杨）

(责任编辑：百科)