小细胞肺癌（SCLC）治疗进展
阿替利珠单抗的 IMpower133 研究和度伐利尤单抗 CASPIAN 研究将小细胞肺癌带入免疫加化疗的时代，免疫联合化疗成为晚期小细胞肺癌的进展标准一线治疗。国产的抗文免疫治疗药物奋起直追：
2022 年 5 月程颖教授和王洁教授共同牵头开展的阿得贝利单抗和安慰剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）多中心、随机、总结治疗安慰剂对照的晚期 III 期 CAPSTONE-1 研究发表于国际权威学术期刊《柳叶刀 · 肿瘤学》杂志；
2022 年 9 月程颖教授牵头开展的斯鲁利单抗和安慰剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心Ⅲ期 ASTRUM-005 研究重磅发表于《美国医学协会杂志》（JAMA）主刊。
从研究结果上看，肺癌阿得贝利单抗和斯鲁利单抗均表现出色，内科在中位 PFS 及其风险比、进展中位 OS 及其风险比方面相比阿替利珠单抗 IMpower133 研究和度伐利尤单抗 CASPIAN 研究都表现出更佳的抗文临床研究结果。虽说这种横向比较不能完全反映真实临床疗效，总结治疗但这至少说明两者的晚期疗效完全能与之相抗衡。在今年的 1 月和 3 月，斯鲁利单抗和阿得贝利单抗先后在 NMPA 获批用于小细胞肺癌的治疗。
安罗替尼为小分子多靶点抗血管生成药物，该药为小细胞肺癌二线后的标准治疗药物，在去年 Lung Cancer 杂志发布的一项安罗替尼联合 EP 一线治疗 ES-SCLC 早期临床研究结果显示，联合治疗安全性可，中位 PFS 为 9 个月，中位 OS 为 19 个月。研究认为，化疗联合安罗替尼作为 ES-SCLC 具有良好的安全性和潜在临床疗效。安罗替尼是 PD-1 非常好的伴侣，由程颖教授牵头的安罗替尼+PD-1+化疗的四药强化治疗 SCLC 临床研究结果将在今年世界肺癌大会公布，我们将拭目以待。
此外，国内由上海胸科医院牵头下的广泛期小细胞肺癌患者中比较贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗卡铂或顺铂依托泊苷与安慰剂联合阿替利珠单抗卡铂或顺铂依托泊苷的国际多中心 III 期、随机、双盲研究 (JO41492) 已入组完毕，研究结果正在随访中。
安罗替尼作为小细胞肺癌免疫治疗后维持治疗的疗效也非常值得期待，一项度伐利优单抗 ± 安罗替尼作为广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 维持治疗的疗效及安全性的随机、多中心、II 期临床研究已入组完成。
拓扑替康为复发小细胞肺癌二线标准治疗药物，但该药的 ORR 通常不超过 25%，中位 OS 通常在 6-9 个月之间，临床需求仍未满足。RESILIENT Part2 是一项伊立替康脂质体对比拓扑替康治疗成人复发性小细胞肺癌 (SCLC) 的随机、开放、3 期研究。伊立替康脂质体是将伊立替康包裹在脂双层囊泡中，使其循环时间延长，并防止其被水解及快速代谢。最新研究结果显示，与拓扑替康相比，伊立替康脂质体有更高的 ORR(44.1%vs21.6%)，但最终研究的 OS 未达到主要终点。
非小细胞肺癌（NSCLC）治疗进展
靶向治疗:EGFR、KRAS
NSCLC 治疗已步入精准靶向治疗时代，以 EGFR-TKI 为代表的分子靶向治疗的问世，彻底改变了 NSCLC 的治疗现状。随着三代 EGFR TKI 在国内的普及进入医保，国内真实世界中三代 EGFR TKI 单药一线治疗成为 EGFR 经典突变晚期 NSCLC 的优选治疗方案，三代 EGFR TKI 的一线使用使未来 T790M 成为少见耐药现象。
2023 年 ELCC（2023 年欧洲肺癌大会）公布的一项吉非替尼序贯奥希替尼 VS. 奥希替尼的 II 期临床研究结果显示，一线奥希替尼与一线吉非替尼序贯奥希替尼的总生存期相当，一线使用奥希替尼治疗可显着降低脑部疾病进展的风险。
2022 年 European Journal of Cancer 发布的一项奥希替尼联合化疗的多中心、II 期临床研究结果显示，联合治疗的 ORR 为 90.9%，全组患者中位 PFS 为 31.0 个月，12 个月及 24 个月的 PFS 率分别为 90.4% 和 71.8%，中位 OS 未达到，12 个月和 24 个月的 OS 率分别为 96.9% 和 92.3%。
2022 年 ESMO ASIA 公布了一项由张力教授牵头的一项 EGFR-TKI 联合抗血管生成药物随机对照研究，研究方案的设计为吉非替尼+安罗替尼 VS. 吉非替尼，研究结果显示，联合治疗在 ORR、PFS、DoR 都有一定程度获益，研究的中位 PFS 为 14.75 个月尚不能挑战 3 代 EGFR-TKI 的一线治疗地位，但这为未来 3 代 EGFR-TKI 联合小分子抗血管生成药物开启新的思路。
另外在今年 ASCO 报道的 EGFR-TKI VS. EGFR-TKI 联合化疗治疗 EGFR 突变的晚期非鳞非小细胞的 III 期研究结果显示，EGFR-TKI 后使用顺铂联合培美曲塞与 EGFR-TKI 单药相比，可提高 PFS，但是无法获得 OS 获益。
KRAS 突变通路，KeyNote042、KeyNote189 和 CheckMate 227 三项临床研究结果均显示 KRAS 突变的 NSCLC 患者的一线免疫联合化疗治疗获益与 KRAS 野生型相似，因此对于 KRAS 突变晚期 NSCLC 免疫联合化疗是一线标准治疗方案。FDA 建议一线靶向 KRAS 突变 NSCLC 的临床试验应包括免疫+化疗组作为对照组。
KRAS 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一类较为常见的驱动基因突变，但在其发现后的约四十年来的研究中，针对 KRAS 突变的靶向治疗却发展缓慢，甚至被称作 「 不可成药 」 靶点。2021 年 5 月，首款靶向 KRAS G12c 突变的肿瘤治疗药物 Sotorasib（AMG510）经 FDA 批准上市，该药也成为肿瘤靶向药物治疗历史中具有里程碑式靶向药物。
2022 年 ESMO 会议上，Sotorasib 的 III 期临床研究 CodeBreaK 200 试验公布了中期研究数据。CodeBreaK 200 是一项对比 Sotorasib 与多西他赛用于二线治疗 KRAS G12c NSCLC 患者的全球、开放标签、III 期临床研究。2022ESMO 公布中期报告的研究结果显示，Sotorasib 组较多西他赛组显著改善了 PFS、ORR、DCR，但其 OS 无获益。
小分子靶向药物分子结构有利于透过血脑屏障，因此在颅内转移瘤往往有较好的疗效。今年的 ASCO 会议上报告了 CodeBreaK 200 试验颅内转移人群的疗效，Sotorasib 在颅内转移人群 ORR 和 PFS 方面展现出良好的疗效，但 CodeBreaK 200 颅内转移组人群较少，后续还需进一步研究及 OS 结果验证。
2022 年 ASCO 年会上提交 1/2 期 KRYSTAL-1 试验（NCT03785249）队列 A 的研究结果（摘要号 9002），Adgrasib 用于经治的 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，中位随访 12.9 个月后，112 例基线可测量疾病患者的 ORR 为 43%（95%CI: 33.5%-52.6%），中位 DOR 为 8.5 个月，中位 PFS 为 6.5 个月（95%CI: 4.7-8.4）。
免疫治疗
在今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，Cemiplimab 一线治疗局部晚期非小细胞肺癌的 EMPOWER-Lung 1 和 EMPOWER-Lung 3 两项临床研究结果进行了汇报。EMPOWER-Lung 1 和 EMPOWER-Lung 3 入组的患者包括转移或局部晚期（不适合明确的同时放化疗）无 EGFR、ALK 或 ROS1 基因突变的鳞状或非鳞状 NSCLC 患者，EMPOWER-Lung 1 中 PD-L1 表达 ≥50% 的 NSCLC 患者按照 1:1 随机分配至接受一线 Cemiplimab 单药治疗或化疗。在 EMPOWER-Lung 3 中 ，无论 PD-L1 的表达水平如何，将患者按 2:1 随机分配至接受一线 Cemiplimab+化疗或安慰剂+化疗。
研究结果显示，在 EMPOWER-Lung 1 中，一线 Cemiplimab 单药治疗的中位总生存期（OS）为 26.1，化疗为 13.9 个月（HR: 0.67; p = 0.1532）。无进展生存期（PFS）为 8.1 VS. 6.2 个月（HR: 0.56; p = 0.0286）。客观缓解率（ORR）为 49% VS. 31%，在脑转移亚组中免疫治疗获益更加突出，ORR 为 55.9% VS.11.4%。
EMPOWER-Lung 3 的 2 年的随访结果也观察得到一线 Cemiplimab +化疗的疗效高于安慰剂+化疗，其中位 OS 为 24.1 VS.13.8 个月（HR: 0.50；p = 0.0293），中位 PFS 为 12.5 VS. 6.2 个月（HR: 0.34; p = 0.0002）。ORR 为 58% VS.29%。
KEYNOTE-042 研究奠定了帕博利珠单抗单药在初治、突变阴性且 PD-L1≥1% 的晚期 NSCLC 患者中的治疗地位，在今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，KEYNOTE-042 中国研究发布了随访 5 年后的研究数据：与化疗相比，帕博利珠单抗延长了 PD-L1 TPS≥50%（HR = 0.65；95%CI：0.45-0.93）、≥20%（HR = 0.67；95%CI：0.49-0.91）和 ≥1%（HR = 0.66；95%CI：0.51-0.87）患者的 OS。
在所有 3 个 PD-L1 TPS 组中，帕博利珠单抗组的 5 年 OS 率相比化疗均高出 2 倍。发生在帕博利珠单抗组和化疗组的 3-5 级治疗相关不良事件（TRAEs）分别为 19.5% 和 68.8%。在完成 35 个周期的 22 例患者中，客观缓解率（ORR）为 81.8%（95%CI：59.7%-94.8%），完成 35 个周期后（随机分组后 5 年）的 3 年 OS 率为 56.6%。
CheckMate 9LA 研究是一项设计非常新颖的双免联合化疗的临床研究，纳入既往未经治疗的 IV 期或复发性 NSCLC 成年患者，基于 PD-L1 表达水平（<1% vs ≥1%），性别和组织病理类型（鳞癌或非鳞癌）进行分层，按 1:1 随机分配为两组。联合治疗组接受每 3 周 360 mg 的 NIVO、每 6 周 1 mg/kg 的 IPI 和每 3 周 2 个周期的化疗（n = 361），单独化疗组接受每 3 周 4 个周期的化疗（n = 358）。单独化疗组的非鳞（NSQ）NSCLC 患者也可以接受培美曲塞的维持治疗。
今年 ASCO 年会中更新了 CheckMate 9LA 的 4 年 OS 随访数据：Nivolumab 联合 Ipilimumab 及 2 周期化疗为转移性 NSCLC 带来持久的生存获益，中位的 OS 为 15.8 VS. 11 个月（HR 0.75），且该获益独立于患者的 PD-L1 表达水平和肿瘤组织学类型。
Eftilagimod alpha 是一种 LAG-3 蛋白，作为主要组织相容性复合体 II（MHC II）类激动剂触发抗原呈递细胞（APC）和 CD8+ T 细胞的激活，以上机制可能导致 PD-(L)1 耐药性的逆转。
TACTI-002 研究旨在评估 Eftilagimod alpha+帕博利珠单抗治疗可使对抗 PD-1/PD-L1 治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者安全性和有效性的 II 期临床研究，2023 年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的结果显示，Eftilagimod+帕博利珠单抗在这些患者中的 ORR 为 8.3%（95% CI: 1.8-22.5），DCR 为 33.3%（95% CI: 18.6-51.0%），中位 OS 为 9.9 个月（95% CI: 6.5-23.0）。
CONTACT-01 是一项多中心、随机、开放标签的 III 期临床研究，纳入 PS 评分 0-1 分且组织病理学或细胞病理学确认的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者既往接受免疫检查点抑制剂和化疗后疾病进展。符合入组标准的患者按照 1:1 的比例随机分入阿替利珠单抗（1200 mg，静脉，每三周一次）联合卡博替尼（40 mg，口服，每日一次）组或多西他赛组（75 mg/m2，静脉，每三周一次），主要研究终点为 OS。2023 年欧洲肺癌大会报告的最终 OS 分析结果显示，在经抗 PD-L1 抑制剂和化疗治疗进展的晚期 NSCLC 患者中，阿替利珠单抗+卡博替尼组（10.7 个月）VS. 多西他赛组（10.5 个月）的中位 OS 无统计学显著差异（HR = 0.88；95% CI: 0.68-1.16；p = 0.3668）。
此外，IO 耐药患者多项免疫+抗血管生成药物的的 III 期临床研究正在开展中。已公布的纳武利尤单抗+Sitravatinib 治疗 IO+化疗进展患者的 SAPPHIRE 研究结果已失败告终，帕博利珠单抗+仑伐替尼的 LEAP-008 研究和替雷利珠单抗+SitravatinibSAFFRON-301 研究正在开展中，期待未来结果的公布。
新型治疗模式：ADC、双抗、细胞治疗
Dato-DXd 是一种靶向 TROP2 的新型 ADC。TROPION-Lung02 是一项全球化、剂量递增、Ib 期扩展研究，旨在评估 Dato-DXd+帕博利珠单抗 ± 含铂化疗（双药组或三药组）的疗效和安全性。2022 年国际肺癌研究协会公布的研究结果显示，88 例患者接受了治疗。双药组和三药组中位治疗持续时间分别为 4.1 个月和 3.0 个月，各队列共 75 例可评估疗效患者中，一线治疗中双药组和三药组的 ORR 分别为 62% 和 50%，疾病控制率（DCR）分别为 100% 和 90%。在二线治疗中，两组的 ORR 分别为 24% 和 29%。总体而言，联合方案耐受性较好，在一线治疗中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
Tusamitamab ravtansine（Tusa Rav）是一种人源化 CEACAM5 首创特异性抗体药物偶联物，与 DM4 相连。CARMEN-LC05 是一项 II 期研究，旨在评估 Tusa Rav+标准方案在晚期/转移性非鳞状 NSCLC 患者（免疫组织化学法显示在 ≥1% 肿瘤细胞中 CEACAM5≥2+）中的疗效和安全性。研究分为三组：Tusa Rav +帕博利珠单抗（T2）；Tusa Rav+帕博利珠单抗+含铂化疗（pCT）（T3）；Tusa Rav+帕博利珠单抗+pCT+培美曲塞（T4）。每个治疗组中 Tusa Rav 给药剂量为 150 或 170 mg/m2，IV，Q3W。主要终点为剂量限制毒性（DLT），次要终点包括治疗期间不良事件（TEAE）、客观缓解率（ORR）。
2023 欧洲肺癌大会（ELCC）报告的该研究结果显示，25 例患者接受了中位 21 周的治疗（范围 3-86 周）；12 人（48%）仍在接受治疗。在 T4 Tusa Rav 170 mg/m2 组中，有 1 例患者发生了天门冬氨酸转氨酶升高的剂量限制毒性。最常见的治疗发生不良事件（TEAE）为恶心（44%），腹泻（36%）和乏力（32%）；≥3 级事件占 68%；治疗期间，16% 的患者发生 5 级事件（均与 Tusa Rav 无关）。24% 的患者发生任何级别的角膜 TEAEs；T2 tusa rav 170 mg/m2 组只有 1 例（角膜炎）≥3 级。所有患者的客观缓解率（ORR）为 40%，疾病控制率（DCR）为 88%。
其他的 ADC 药物还有 Mecbotamab Vedotin（BA3011）和 Patritumab deruxtecan ( HER3-DXd )。Mecbotamab Vedotin 是新型条件活性 AXL 靶向抗体药物缀合物（CAB-AXL-ADC）ADC，BA3011-002 研究是一项多中心、开放标签、II 期研究探索 Mecbotamab vedotin± 纳武利尤单抗治疗 AXL 表达 1% 的转移性经 PD-1/L1 抑制剂/EGFR 抑制剂/ALK 抑制剂治疗进展或不耐受 NSCLC 的疗效和安全性，该研究正在进行中。
Patritumab deruxtecan 为 HER3 ADC 药物，HERTHENA-Lung02 为一项在表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的转移性或局部晚期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较 Patritumab Deruxtecan 与含铂化疗的随机、开放性、 3 期研究，该研究入组已完成，预计 2026 年完成研究。另外，ADC 联合治疗也是未来发展大方向，多项抗体药物偶联物 (ADC) 联合治疗的试验正在进行中。
卡度尼利单抗（KN046）是全球性首创 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体，该药已在国内获批上市用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌（R/MCC）患者。KN046-301 则是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，旨在评估 KN046 联合含铂化疗治疗晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性。由于 OS（总生存期）未达到统计学显著性差异，KN046-301 三期临床试验近期未能成功揭盲。
MEDI5752 是一种 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，经改造后可优先结合 PD-1 阳性、活化 T 细胞中的 CTLA-4，可更强效促进 T 细胞增殖。2022 年 ESMO 公布了 MEDI5752 一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC 的 Ib/II 期研究（NCT03530397）结果。研究结果发现，与 PC 相比，M1500+C 用于非鳞状 NSCLC 一线治疗时，可改善患者 DOR、PFS 和 OS。尤其在 PD-(L)1<1% 亚组中，M750+C 方案显示出相似的令人鼓舞的疗效，耐受性也得到改善。该研究样本量较小，随访时间有限，未来期待其能与 「K 药+化疗 」 的头对头比较的 III 期随机对照研究中能有所突破。
AK112（Ivonescimab，依沃西单抗）是 IgG1-ScFv 结构的人源化抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体，为新型四聚体形式，是全球首个进入 III 期临床研究的 PD-1/VEGF 双特异性抗体。根据今年 ASCO 的报道，由张力教授牵头的 AK112 联合化疗一线治疗无基因驱动的晚期 NSCLC 的临床研究展现出良好的安全性和疗效，中位随访 11.5 月，ORR = 75%，DOR = 15.4，DCR = 95%。9 个月 PFS = 67%，9 个月 OS = 93%。
TIL 细胞，也叫肿瘤浸润淋巴细胞，是处于肿瘤组织中的免疫淋巴细胞，具备肿瘤特异性抗原识别的能力（肿瘤识别率超 60%），能深入肿瘤组织内部并杀伤肿瘤细胞。TIL 细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL 疗法的效应细胞是经过天然选择与富集，肿瘤特异性 T 细胞比例高且多样性丰富的群体，与 CAR-T 细胞疗法和 PD-1/PD-L1 抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。2021 年发表于 Nature Medicine 一项早期临床研究发现，TIL 联合纳武单抗治疗 20 名纳武单抗治疗后出现进展的晚期 NSCLC 患者，在 13 名可评估的患者中，3 名确认有反应，11 名肿瘤负荷减轻，中位最佳变化为 35%。两名患者在 1.5 年后获得了持续的完全反应。
SNK01 疗法是美国 NK Gen 公司基于自然杀手 (NK) 细胞开发的免疫疗法。这种新型的自体 NK 细胞疗法，具有更强的抗癌效果，已发现对几类肺癌细胞系具有杀伤作用。2022 年 WCLC 报道的一项 SNK01 联合 pembro 治疗化疗失败的 PD-L1+NSCLC 的早期临床研究结果发现，SNK01 联合治疗组无论是 PFS 还是 OS 都展现出绝对优势的疗效，期待未来更大规模的临床研究证实。
DCVAC/LuCa 是由美国研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。2022 年 ESMO 报道一项基于树突状细胞的免疫疗法 (DCVAC/LuCa) 联合卡铂/培美曲塞治疗无驱动基因的晚 nsq-NSCLC 患者的安全性和有效性的早期临床研究显示，在无驱动基因突变的初治 IV 期 nsq NSCLC 患者中卡铂/培美曲塞和 DCVAC/LuCa 的组合耐受性良好，并显示出良好的疗效。
总结
小细胞肺癌内科治疗仍以放化疗、PD-L1 联合化疗为主，新的治疗模式仍在探索
非小细胞肺癌靶向治疗
整理：毛阳；审核：韩宝惠教授
排版：乐乐；题图：VCG.COM
(责任编辑：探索)