发热伴头痛，出国对症服药却 2 次恶化
患者是玩水被直升机送到医院的。[1]
这是后突患一位 21 岁的女大学生，4 天前突然发热、发高寒战、热明畏光、明用眶后疼痛。对药原本她以为这只是却肺一次普通的感冒，所以到当地诊所就诊。水肿
在诊所，不疟医生查血常规 Hb13g/dL，出国 WBC8800/μL，玩水中性粒 83%，后突患血小板 202000/μL，发高就先给了对乙酰氨基酚和布洛芬对症治疗。热明
但令人意想不到的是，对症治疗 2 天后，患者的病情反而出现了加重，在随后的 2 天内出现左下腹痛和膝关节痛。
发热本就千思万绪难寻，而迟来的身体症状更是让医生陷入困境。病情恶化后，患者转诊至当地医院感染科。当地医院给予物理降温，多西环素和头孢曲松治疗抗感染治疗。
只不过，这一次治疗后，患者病情依旧没有好转，出现肺水肿和肾功能障碍和代谢性酸中毒。当地医院继续使用多西环素治疗，停用头孢曲松，升级为万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦。
为处理急症，患者转诊至另一家医院的 ICU。ICU 经静脉给予呋塞米，患者排尿 3L。予奥司他韦预防流感，并持续静脉输入碳酸氢钠治疗酸中毒。
对症治疗后，患者终于有些好转。经直升机转至麻省总医院时，患者情况已相对稳定。
直升机救援
图源：图虫创意
这一次查体中，患者上颚可见数个出血点，并有睑结膜充血和轻度颈强直。双肺底均可闻啰音。腹部轻度弥漫性压痛，左下腹尤甚，大腿、手臂和下腹部可见淡红色斑疹。手臂上捆扎止血带 5 分钟并未促发出血点。其余查体结果正常。
但医生们暂时还没有弄明白，为什么两次对症治疗反而迎来了 2 次恶化，而这三次转院前后，患者又经历了什么？
旅居世界，4 次疟疾血涂片阴性
这是一个发表在 NEJM 上的病例。在病史的询问中，医生逐渐了解到患者的旅居史。患者居住于美国新英格兰农村地区，发病前 37 天至发病前 27 天到美属维珍群岛旅行，发病前 22 天经阿拉伯联合酋长国转机前往印度尼西亚，在阿联酋有咳嗽病人接触史。并在印度尼西亚农村地区游玩至发病前 6 天。
在旅行前， 她并没有接种任何疫苗，也未进行疟疾预防。
根据患者的回忆，她在印尼期间有蚊虫叮咬史，淡水接触史。在旅行中期出现过轻微的、不痛不痒的皮疹；皮疹最初出现在手腕上，向心性扩展后弥散，之后消退。唯一性伴侣是男友，未常规使用避孕套。不吸烟，但是偶尔吸大麻，极少饮酒。
而复杂的病史，无疑将疾病的诊断难度提到更高。
根据分析，与返回旅行者发热相关的最常见的威胁生命的热带疾病是疟疾。每年有许多国际旅行者在访问有疟疾风险的国家或地区时患病，在返回家园后超过 10,000 人报告患病；然而，由于低报告率，实际数字可能要高得多。[2]
有发热症状的患者，即使在评估时没有发热，如果他们曾在疟疾流行地区逗留过，都应该接受疟疾的评估。疟疾的发热呈现周期性波动，初次评估时可能有超过 40% 的患者没有发热，并且体格检查可能是正常的。
疟疾是由按蚊传播的。由恶性疟原虫引起的疟疾的潜伏期通常为 7 至 30 天（但可能更长）。非恶性疟疾的最短潜伏期为 9 至 14 天，但也可能会被推迟数周或数月。通过外周涂片或快速抗原测试可确诊疟疾。
考虑到疟疾在东南亚地区广泛流行，潜伏期与蚊虫叮咬史以及缺乏化学预防符合患者在印度尼西亚发生暴露。而患者所表现出的发热、眶后头痛、肌痛和疲劳症状都常见于疟疾患者，严重疟疾患者也可能出现肺水肿、代谢性酸中毒和急性肾功能障碍。
接诊患者的几位医生均遵循了这一思路。在诊所和当地医院，共进行了 4 次疟疾血涂片检查，可结果均为阴性。再后来，麻省总医院的疟疾抗原快速检查结果也是阴性。
除此之外，未经抗疟治疗的患者死亡风险很高，这与患者逐步好转的情况也并不相符。
地方流行传染病，诊断抽丝剥茧
遇事不决，从头再判断。结合患者暴露的地理区域、疾病的潜伏期以及暴露史，可以更好地进行鉴别诊断。
首先是暴露的地理区域。美国 CDC 发布的《CDC 黄皮书 2024：国际旅行健康信息》列出了各个热带地区常见的发烧原因。[3]
按地理区域划分的热带地区常见发烧原因
表格译/整理自参考文献 3
其次，传染病必须考虑潜伏期问题。
2018 年发表于 BMJ 的文献 Fever in the returning traveller，统计了与旅行相关的常见感染的潜伏期。[4]
图源：参考文献 4
将暴露的地理区域与潜伏期结合，可以排除部分疾病。
如上图未提到的中东呼吸系统综合征（MERS），该疾病的潜伏期为 2～14 天，但患者在中东转机的时间为发病前 22 天，故可能性不大。
而了解患者在旅行期间的暴露情况（例如，食用受污染的食物或水、昆虫叮咬、淡水游泳）也有助于鉴别诊断。
比如，蚊子传播的感染包括疟疾、登革热、基孔肯雅热、寨卡病毒感染、黄热病、西尼罗河病毒感染、日本脑炎、裂谷热和丝虫病。
根据临床症状，蜱虫叮咬史可能提示蜱传脑炎、非洲蜱虫叮咬热或其他立克次体感染的诊断。采采蝇是布氏锥虫的传播媒介，一种导致非洲昏睡病的原生动物。采采蝇很大，被它们叮咬很痛；患者记得被它们咬过。
另外，淡水沐浴、游泳、涉水或其他接触可能会使旅行者面临感染钩端螺旋体病、血吸虫病和其他疾病的风险。
在传染病诊断的思考逻辑里，可以得出多种可能的感染情况——
⬥ 钩端
螺旋体病
钩端螺旋体病是一种世界范围的人畜共患感染，但在热带地区最为流行。人类疾病通常是散发的，但也可能因共同来源的接触而爆发。
哺乳动物（尤其是啮齿类动物）是钩端螺旋体的主要宿主，它们通过尿液将病原体排放到环境中。人类通过与被尿液污染的土壤或淡水接触，通过破损的皮肤、粘膜或结膜感染。
危险因素包括职业（例如农业、下水道工作、军事）、娱乐活动（例如淡水游泳、皮划艇、园艺）、家庭（例如宠物狗、啮齿动物侵扰）、前往流行地区旅行以及生活在卫生条件差的过度拥挤的城市地区。
钩端螺旋体病早期的典型临床表现为三症状（寒热、酸痛、全身乏力）和三体征（眼红、腿痛、淋巴结肿大）。[5]
发热：起病急，可有畏寒。短期内体温可高达 39℃ 左右，常为弛张热，有时也可稽留热，少数间歇热。
肌痛：全身肌痛，特别是腓肠肌痛明显。
乏力：全身乏力，特别是腿软症状明显。
眼结膜充血：轻者主要在眼球结膜、外眦及上下穹窿部，重者除角膜周围外的全球结膜血管扩张呈网状，无分泌物，无疼痛感，不畏光。
腓肠肌压痛：双侧腓肠肌压痛，重者拒按。
淋巴结肿大：主要为浅表淋巴结及股淋巴结，一般为 1～2 cm，质偏软，有压痛，无化脓。
这些均与患者的早期临床表现相符合。
中期（即器官损伤期）分为五型：流感伤寒型 、肺出血型、黄疽出血型、肾衰竭型和脑膜脑炎型。
钩端螺旋体感染几乎涉及所有重要器官，包括肾脏、肝脏、肺、心脏，偶尔还有脾脏和脑部。钩端螺旋体被免疫杀死后释放的成分，会刺激促炎细胞因子的产生，介导炎症并损伤末梢器官组织。[6]
⬥ 伤寒和副伤寒
伤寒和副伤寒的潜伏期约为 5～21 天。[7]
伤寒是由伤寒杆菌引起的一种急性肠道传染病。副伤寒是副伤寒甲 、 乙 、丙杆菌引起的一组细菌性传染病。
伤寒和副伤寒的临床特征为持续发热 、表情淡漠 、相对缓脉 、玫瑰皮疹 、肝脾肿大和白细胞少等。有时可出现肠出血 、 肠穿孔等严重并发症。[8]
经过抗生素治疗后，症状相对不典型。所以虽然患者临床特征不完全符合，但由于印尼伤寒和副伤寒患病率相对较高，也不能排除该诊断。[9]
⬥ 其它
大多数立克次体疾病的潜伏期为 5～10 天。旅行者可能会在旅行期间或回家后 1～2 周内出现体征和症状。[10]
在印尼流行的立克次体病有鼠型（地方性）斑疹伤寒。鼠型斑疹伤寒潜伏期为 8 到 16 天。疾病的发作通常很突然，主要表现为非特异性症状，包括皮疹和发热。[11]绝大多数患者病情较轻，尤其是年轻患者，这与患者的临床表现不太相符。
结合暴露的地理区域和潜伏期，患者可能在印尼感染病毒性出血热（登革热或基孔肯雅热）。登革热病毒和基孔肯雅病毒均通过蚊虫叮咬传播，符合患者的暴露史。在免疫力正常人群中，重症基孔肯雅热通常较为罕见。[12]
另外，患者刚入院时中性粒细胞升高，血小板计数正常，不太符合病毒性出血热典型的中粒细胞减少，血小板减少的临床特征。
为什么最开始治疗后反而加重？
在患病的第 6 天，医院为其进行了酶联免疫测定，用于检测对钩端螺旋体抗原的 IgM 抗体，结果呈阳性。至此，患者确诊为钩端螺旋体病。
而在得到确切的诊断检查结果前，回到最开始的地方，经过鉴别诊断，当地医院使用多西环素治疗可能的钩端螺旋体症或立克次体感染，以及头孢曲松治疗可能的伤寒。
其实到这里，医生的治疗思路完全正确，但患者的症状却在临床治疗后加重。
这可能是由于治疗诱发了赫氏反应 (Jarisch–Herxheimer Reaction, JHR) ，钩端螺旋体死亡后释放的成分促进了细胞因子风暴的产生。[12][13]
只是在病原体尚未明确的情况下出现这样的情况，主诊医生可能会对治疗方案产生怀疑，这时候临床经验就显得尤为重要。同时，也需要和患者及家属做好沟通， 维持治疗的依从性。
首都医科大学附属北京佑安医院呼吸与感染性疾病科主任医师 李侗曾 审核意见
在不明原因发热病例中，旅行者发热是比较特殊的一类，随着旅游行业的复苏，全球的旅游再度活跃，旅行者发热病例也越来越常见，我国也报告过很多国外输入的感染性疾病案例。
一些旅行者的流行病学史比较复杂，不同地区可能存在的疾病也千差万别，旅行者还可能曾有多国多地的旅行经历。一些感染性疾病可能在某些地区比较常见，而在另一些地区比较罕见甚至完全没有遇到过，容易导致漏诊和误诊。
接诊医师除了详细了解旅行者症状、体征和既往诊疗情况，还需要详细询问旅行者曾经到访的地区，并且能查询检索到相关地区可能存在的常见疾病，对旅行者的饮食情况、蚊虫和其他动物、人员的接触情况都要有所了解，结合疾病的潜伏期、临床特点、患者对前期治疗的反应等情况综合分析判断。
近年来，一些医疗机构开设的旅行门诊，就是对旅行者相关疾病进行更专业诊疗的一种尝试和探索。
致谢：本文经 首都医科大学附属北京佑安医院呼吸与感染性疾病科主任医师 李侗曾 专业审核
监制：carollero
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]Chu JT, Hossain R, Silverblatt FJ, Hyle EP, Turbett SE. Case 22-2017. A 21-Year-Old Woman with Fever, Headache, and Myalgias. N Engl J Med. 2017 Jul 20;377(3):268-278. doi: 10.1056/NEJMcpc1616399. PMID: 28723324.
[2]WHO . International travel and health. Geneva: World Health Organization; 2012.
[3]https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2024/posttravel-evaluation/fever-in-the-returned-traveler
[4]Fink D, Wani RS, Johnston V. Fever in the returning traveller. BMJ. 2018 Jan 25;360:j5773. doi: 10.1136/bmj.j5773. PMID: 29371218.
[5]https://www.chinacdc.cn/tzgg/qt/202203/P020220307353062787340.pdf
[6]Faisal, S.M., McDonough, S.P., Chang, YF. (2012). Leptospira: Invasion, Pathogenesis and Persistence. In: Embers, M. (eds) The Pathogenic Spirochetes: strategies for evasion of host immunity and persistence. Springer, Boston, MA.
[7]https://www.uptodate.com/contents/enteric-typhoid-and-paratyphoid-fever-epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis
[8]李兰娟, 任红. 传染病学.第9版[M]. 人民卫生出版社, 2018.
[9]Ochiai, R Leon et al. “A study of typhoid fever in five Asian countries: disease burden and implications for controls.” Bulletin of the World Health Organization vol. 86,4 (2008): 260-8. doi:10.2471/blt.06.039818
[10]https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2024/infections-diseases/rickettsial-diseases
[11]https://www.uptodate.com/contents/murine-typhus
[12]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/chikungunya
[13]Butler T. The Jarisch-Herxheimer Reaction After Antibiotic Treatment of Spirochetal Infections: A Review of Recent Cases and Our Understanding of Pathogenesis. Am J Trop Med Hyg. 2017 Jan 11;96(1):46-52. doi: 10.4269/ajtmh.16-0434. Epub 2016 Oct 24. PMID: 28077740; PMCID: PMC5239707.
[14]Cagliero J, Villanueva SYAM, Matsui M. Leptospirosis Pathophysiology: Into the Storm of Cytokines. Front Cell Infect Microbiol. 2018 Jun 20;8:204. doi: 10.3389/fcimb.2018.00204. PMID: 29974037; PMCID: PMC6019470.
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