为了让我国临床肿瘤学工作者能够更快、教授更方便地分享国际一流科研成果，血液丁香园特别栏目丁香大咖时间，创新彩特邀CSCO 监事会监事长、研究音哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授分享经验观点、硕果共同助力中国医生成长！累累
「中国好声音」在国际舞台大放异彩
丁香园肿瘤时间：今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会闭幕已逾半月，但会议的好声学术影响仍在持续扩散，可谓余音绕梁，放异不绝于耳。马军今年诸多血液肿瘤团队展现了很多研究成果，教授想请教马军教授您印象最深刻或者您最感兴趣的血液研究有哪些？
马军教授：
首先非常荣幸今年 ASCO 学会上我代表中国血液团队返回到国际会议中，没有国际会议中各个同行的创新彩通力协作就没有肿瘤治疗的今天。我们国家的研究音肿瘤发病率逐年增高，现如今每年全球新增约 2000 多万肿瘤患者，中国每年 438 万左右，占了全球 22%。在肿瘤治疗领域，没有创新就没有未来，没有创新药物推陈出新就没有肿瘤治愈的可能。
从去年 12 月份至今，我参加了包括 ASH（美国血液学年会）、EHA（欧洲血液学年会）、EBMT（欧洲血液与骨髓移植年会）、ISTH（国际血栓与止血大会）、ASCO（美国临床肿瘤学会）、ICML（Lugano 国际淋巴瘤大会），印象最深刻的就是 「中国好声音」在国际舞台上越来越大放异彩。
仅在淋巴瘤亚专科，这次 Lugano 国际淋巴瘤大会将有 40 多篇中国研究亮相，其中 CAR-T 成果斐然。目前全球有 2800 多个 CAR-T 项目，中国占比超 40%，美国占 30% 左右，两者主导了全球 80% 的 CAR-T 治疗领域。其中我们中国已经批准了 4 个 CAR-T 的适应症进入了临床末线和二线治疗，包括 CAR-T 应用于 DLBCL 的二线治疗。另外，我们民族企业南京驯鹿公司靶向 BCMA CAR-T 已经获得复发难治多发性骨髓瘤的适应症，这是肿瘤治疗 「 中国化 」 的重要体现。
不可否认，中国在细胞治疗上处于国际领先的地位，这也是我印象最深刻的「中国好声音」。
但同时也需认识到我们在创新药研发上还有巨大进步空间。目前我们要做的首先尽可能提高我们在源头创新的研发投入。中国肿瘤的治疗需要国际交流和国际创新，博采众长，厚积薄发。
创新就是动力，创新也是目标，创新肿瘤药物的出现才能使我们肿瘤患者获益，获得更好的生存。
OS 达 68%，脂质体米托蒽醌意义非凡
丁香园肿瘤时间：今年 ASCO 大会上您团队分享了 「 盐酸米托蒽醌脂质体方案治疗成人急性髓系白血病的近期疗效及安全性分析 」 的回顾性研究，请您为我们介绍一下 PLM60 方案的临床结果和意义？
马军教授：
脂质体米托蒽醌，这是中国第一个创新药，经过 8 年的披荆斩棘，最后通过了药审才获批上市，以前主要用于淋巴瘤，与相同剂量的米托蒽醌相比，具有良好的药物动力学特性。我们最近的真实世界的研究发现该药物联合其他化疗药队急性髓系白血病的疗效很好，这也是我们在 EHA 上分享并且即将带到年底 ASH 会议上分享的一项意义重大的临床研究。
具体的说，PLM60 方案是一项随机的多中心的真实世界的研究。初步研究结果表明，对于难治复发的非 APL 得 AML 患者，整体完全缓解率达 68%，已经超过其他治疗方案。
图 1：PLM60 方案盐酸米托蒽醌脂质体方案疗效分析
这个结果十分振奋人心，我们目前正在规划注册 III 期临床研究，让更多的中心和患者参与进来，同时验证这个方案的疗效。
图 2：PLM60 方案盐酸米托蒽醌脂质体方案安全性分析
当我们分享这个研究的初步结果之后，我们收到了 100 多个咨询函以及有合作意向的了解函，这说明该方案展示的潜力引起了国内外诸多血液学治疗中心的兴趣。不止复发难治的急性髓系白血病，脂质体米托蒽醌先前用于复发难治的淋巴瘤患者，为这些患者带来一线希望。
白血病复发必然走向死亡，如果我们能用自己国家的创新药去再次让患者获得缓解，并争取机会再做细胞治疗和造血干细胞移植，让一部分患者获得更长的生存，意义非凡，也是我们团队的目标。当然，脂质体米托蒽醌联合其他药物治疗上将获得更好的疗效方面仍有研究的空间。我们希望中国的团队联合起来，相互帮助来转化这一研究成果。
1 年 PFS 升至 94%，个体化精准化治疗仍需重视
丁香园肿瘤时间：今年 CSCO BOC 会议开幕在即，血液肿瘤领域有哪些亮点？淋巴瘤方面，在 SWOG S1826 研究中，用纳武利尤单抗（nivolumab，N-AVD）替代维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤的随机对照研究结果表明，N-AVD 方案可使患者的 1 年 PFS 率从 86% 提高至 94%，且死亡率和长期毒副作用（如神经病变）较少。想请教您是如何理解这个研究？按照目前的研究结果，N-AVD 是否能替代 BV-AVD？
马军教授：
PD-1 药物的发展我印象十分深刻，当年我作为评审之一，参与了 PD-1 抑制剂在霍奇金病（霍奇金淋巴瘤）适应症的审批。近年来，全球进展最大的创新药当属 PD-1/PD-L1 抑制剂。
O 药（纳武利尤单抗，N）获批的第一个适应症是黑色素瘤，第二位是复发的霍奇金病，这两种疾病均高表达 PD-1/PD-L1，有很好的靶点。同时考虑到经济因素，使得该药物的可获得性较高，因此临床治疗方面的研究机会较多。
图 3：1 年 PFS 率提高至 94%
我们中国的血液学团队使用 PD-1 抑制剂联合化疗不仅在早期的患者中，包括复发难治的患者，均看到了近 90% 的整体缓解率，让很多的患者从中获益。
图 4：SWOG S1826 研究安全性分析
至于 BV，我们目前没有足够的数据说 N-AVD 优于或者说能替代 BV-AVD，另外考虑到经济效益，N-AVD 在我国仍有很大的优势。当然，一些小中型的随机对照研究报道了 PD-1 抑制剂联合 AVD 的临床疗效似乎优于 BV-AVD，但仍需更长时间和更多 「head to head」 临床研究的探索。
总之，基于我国现状，N-AVD 仍然是复发难治霍奇金病的主流选择。但我一直强调的是，要注重个体化精准化治疗，不管是 PD-1 抑制剂还是 BV，仍然需要根据实际的临床和个人情况来选择。
靶向治疗异军突起，表观遗传大有可观
丁香园肿瘤时间：本次大会上报告了双功能抗 PD-1/TGF-β 药物联合 EZH2 抑制剂治疗晚期淋巴瘤和实体瘤的 I 期临床试验，既往研究发现，表观遗传学联合免疫治疗为难治复发的患者提供新的希望。但表观遗传学治疗目前无较大突破，想请您谈谈表观遗传学治疗在血液肿瘤中的潜力？
马军教授：
实际上 20 年前血液肿瘤治疗的突破就是在表观遗传学方面。血液肿瘤除了基因突变以外，还有一部分患者存在表观遗传学的异常，如去甲基化、去乙酰化的异常，另外是一些信号转导通路的异常。第一批率先出现并为广大血液肿瘤患者带来获益的去甲基化药物 —— 地西他滨和阿扎胞苷，最先用于 MDS 的治疗，疗效显著且经济实惠，但并未应用于淋巴瘤患者。其次是通路抑制剂 Bcl-2 抑制剂横空出世，和阿扎胞苷在治疗 unfit 的老年髓系白血病患者领域抢占市场，并获得巨大成功。随后被快速批准用于 60 岁以上患者，并观察到 70% 以上的完全缓解率。
但去乙酰化药物如 HDAC 抑制剂，包括抗血管生成和微环境的这些小分子药物在淋巴瘤治疗中均有尝试，部分研究披露有较好的临床治疗疗效，治疗复发难治的患者的有效率在 28%-40%，但在完全缓解率表现不佳。我们中国的团队也在进一步努力进行这方面的突破。
西达本胺作为我国的首创新药，联合其他化疗药在外周 T 细胞淋巴和白血病治疗方面均观察了较好的临床疗效，但单用的疗效欠佳。因此，目前在 MDS 治疗方面，去甲基化药物联合化疗药物、Bcl-2 抑制剂或其他小分子药物是主流的治疗方案。但在难治复发 T 细胞淋巴瘤方面，去乙酰化药物的联合用药方案仍值得进一步探索。
究其原因，表观遗传学的复杂性首当其冲。尽管血液肿瘤有很多突变靶点，但真正可用于临床治疗的理想靶点仍在少数。
血液肿瘤领域的四大疾病，第一位是淋巴瘤，第二位是白血病，第三个是多发性骨髓瘤，第四个是 MDS，仍严重危害了我国居民的健康。无论是基因突变还是去甲基化和乙酰化的表观遗传学，都是值得我们不断去突破和探索创新药的领域，加强研究、加强转化、加强联合用药探索，找到新的突破点才是我们攻克血液肿瘤的希望。
整理：金相红；排版：月月
题图：站酷海洛 PLUS
(责任编辑：焦点)