新冠感染相关性咳嗽流行病学
我国 2020 年早期新冠病毒感染住院患者的数据表明，79% 的教授价值患者有咳嗽症状，急性为主，冠咳咳嗽中位持续时间 19 d，嗽中约 5% 的疗作患者咳嗽持续 4 周或更长时间。感染 2~3 个月后仍有咳嗽患者占比 20%~30%，杨冬用和感染 1 年后仍有咳嗽患者占比 2.5%。教授价值
在长新冠患者中慢性咳嗽较为普遍，冠咳且常伴随其他症状。嗽中一项荟萃研究发现，疗作新冠病毒感染住院患者中咳嗽患病率为 18%；另有一项来自英国的全人群研究发现，新冠病毒感染 5 周后，咳嗽是第二常见的新冠后持续症状，约占 11.4%，仅次于疲劳。
咳嗽的发病机制
咳嗽的发病机制有很多。首先是呼吸道黏膜的损伤使快适应刺激受体和 C 纤维末梢受体暴露过多；其次是呼吸道炎症促进了炎症介质释放和炎性细胞浸润（这正是使用糖皮质激素抗炎治疗咳嗽的原因）。
第三是气道高反应性，即气道对非抗原性刺激物表现出过度的气道收缩。
特别需要关注的是新冠病毒的噬神经性，这会导致组胺等各类炎性介质释放引发神经源性炎症，直接或间接刺激神经感受器，导致咳嗽敏感度增高（图 1）。
图 1. 咳嗽的发病机制
新冠感染相关性咳嗽的发病机制
1. 新冠病毒感染引发神经源性炎症诱导咳嗽
新冠病毒可能侵袭迷走神经的感觉神经元与神经胶质细胞等，诱发神经肽与炎性介质释放。
参与新冠病毒感染与识别的上皮细胞及炎症细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等）可以释放多种细胞因子与炎性介质。
神经肽与神经炎性介质可进一步招募和激活免疫细胞，导致肺部与气道炎症，增强咳嗽敏感性。
2. 气管/支气管粘膜损伤、非特异性气道炎症导致咳嗽
炎症刺激引起气道微血管和粘膜通透性增高，血浆渗出物可能导致上皮脱落，粘膜纤毛运输障碍，小气道狭窄和粘液栓形成。
气道炎症导致黏液分泌过多，黏液排出受阻，血浆渗出等病理变化，引起黏膜水肿，气道高反应性，气道阻塞。
3. 其他新冠病毒感染后的重要机制
新冠病毒感染可能导致咳嗽反射通路上的外周神经和中枢神经的咳嗽敏感性增加。
新冠病毒感染诱发的干扰素-γ（IFN-γ）水平增高可以导致咳嗽敏感性增高。
上呼吸道病毒感染亦可能诱发嗜酸粒细胞性气道炎症与气道高反应性。
4. 慢性基础疾病的咳嗽因新冠病毒感染加重
一部分既往患有慢性咳嗽相关基础疾病的患者（如哮喘、慢阻肺、过敏性鼻炎/鼻窦炎或支气管扩张），之前未得到良好的控制，而新冠病毒感染使得患者的咳嗽进一步加重，从而因咳嗽前来门诊就诊。对于这样的病人要重视对患者既往病史的了解。
新冠感染相关性咳嗽的病因
对于新冠病毒感染的病因，主要有以下几种：
1. 新冠病毒感染相关急性咳嗽病因：
新冠病毒感染直接侵犯上呼吸道和或下呼吸道。
新冠病毒感染导致气道局部免疫力减弱，导致合并细菌、非典型病菌等其他病菌合并感染。
新冠感染诱发哮喘、慢阻肺等慢性气道疾病急性加重。
2. 新冠病毒感染相关亚急性咳嗽病因：
新冠感染导致的下呼吸道感染。
新冠诱发 CVA。
新冠后诱发 UACS。
新冠病毒感染气道上皮细胞及分布于气道的神经纤维，造成气道的敏感性增高，即 PIC。
3. 新冠病毒感染相关慢性咳嗽病因：
新冠诱发咳嗽变异性哮喘发作。
新冠后诱发的上气道咳嗽综合症。
合并其他慢性咳嗽的病因，如 GERC 等。
控制咳嗽反射的神经发生障碍导致的慢性咳嗽。
新冠感染相关性咳嗽的诊断和鉴别诊断
新冠病毒感染咳嗽的诊断和鉴别诊断流程如下（图 2）：
图 2. 新冠病毒感染咳嗽的诊断和鉴别诊断流程
在新冠病毒感染后咳嗽的治疗中需要关注两点，第一是针对病因的治疗，第二是缓解症状的治疗。
在完善相关检查探求新冠感染后咳嗽的病因时，需要关注间质性肺病的相关检查。在新冠感染后一部分患者胸部 CT 上会出现一些间质改变，尽管目前抗间质纤维化治疗并没有足够的循证医学证据支持，但是在临床实践中，对于影像学出现比较明显的间质性改变的患者，可以给予一些抗间质纤维化的药物干预，可以使一部分患者的症状得到改善。
新冠感染相关性咳嗽的治疗原则
1. 对部分高危患者，治疗新冠病毒感染急型、亚急性咳嗽时首先要判断或排除是否有新冠病毒肺部感染和心血管并发症等；慢性咳嗽要询问既往新冠病毒感染病史、咳嗽与新冠病毒感染的时间关系等。
2. 奥密克戎变异株感染咳嗽急性期与亚急性期以对症治疗为主，根据咳嗽性质选用镇咳药物或祛痰药物治疗。
3. 有脑出血、脑血栓、血管瘤病史及高血压病史、肺气肿或肺大疱、咳嗽晕厥病史等患者应加用镇咳药物，避免用力咳嗽造成并发症。
4. 抗菌药物对新冠病毒感染咳嗽治疗无效，仅少数合并细菌感染或非典型病原体感染者，需要抗菌药物治疗。
5. 合并过敏、咳嗽与慢阻肺等基础疾病者，建议使用糖皮质激素或联合支气管舒张剂吸入治疗。
慢性基础疾病的咳嗽因新冠病毒感染加重时，注意基础疾病的治疗
1）维持原有呼吸系统基础疾病的规范治疗：慢阻肺或哮喘合并新冠病毒感染这建议按原治疗方案进行相应的治疗
2）原有慢性咳嗽者，在新冠病毒感染急性期建议按病毒感染引起的咳嗽进行处理，咳嗽持续 3 周~8 周及以上，按感染后咳嗽进行治疗；对于慢性咳嗽要明确病因，按病因进行相应处理
3）部分新冠病毒感染者，可能会出现原有的非呼吸系统的基础疾病加重，如心功能衰竭，血压升高，肝肾功能不全或脑血管疾病等，也可以表现为咳嗽加重，一方面要及时进行镇咳或祛痰等治疗，另一方面要针对基础疾病进行处理。
新冠感染相关性咳嗽的抗炎治疗
病毒感染可以诱发嗜酸性粒细胞性支气管炎或气道高反应性，为嗜酸粒细胞性支气管炎症或咳嗽变异性哮喘的亚急性阶段。ICS 广泛作用于结构细胞和炎症细胞，多靶点阻断气道炎症；同时抑制杯状细胞增生、减少气道黏液分泌。
对于新冠病毒感染的亚急性咳嗽患者，有条件者可进行诱导痰细胞学检查，呼出气一氧化氮检查与支气管激发试验，如发现嗜酸粒细胞性炎症或气道高反应性，建议使用 ICS（吸入性糖皮质激素）或 ICS/LABA（吸入性糖皮质激素/长效 β 受体拮抗剂）治疗。
轻症感染患者不建议使用口服糖皮质激素；对于普通感染后咳嗽治疗无效者，有哮喘或过敏病史或患者咳嗽伴有喘息，或体检闻及喘鸣音，有气道痉挛征象时，提示可能时嗜酸粒细胞性支气管炎或咳嗽变异性哮喘的亚急性阶段，可以经验使用 ICS/LABA 吸入或雾化治疗或白三烯受体拮抗剂或小剂量口服糖皮质激素等。
ICS 在咳嗽中的治疗作用和价值
1. 丙酸倍氯米松治疗感染后咳嗽的临床疗效
急性呼吸道感染后 3 天仍存在咳嗽症状。
丙酸倍氯米松治疗组：400 μg，一天 2 次，持续 7 天后剂量减半，即 200 μg，一天两次，持续 4 天。
主要结果指标：治疗开始至结束，咳嗽频率变化的曲线下面积（AUC）。
结果显示，丙酸倍氯米松治疗组咳嗽频率的 AUC 小于安慰剂组，差异有统计学意义（图 3）。
图 3.Number of cough epochs/h between 7:00am and 11:00pm
2. 丙酸氟替卡松治疗咳嗽的临床疗效
荷兰社区来源既往无哮喘史的成人，咳嗽超过两周。
吸入丙酸氟替卡松 500 μg，一天两次，持续两周。
主要结局指标：治疗第 2 周时咳嗽评分的日平均降低值。
结果显示，实验组的咳嗽评分从基线时的 3.8 分降低至第 2 周时的 1.4 分；安慰剂组，降幅从 3.8 分降至 1.9 分，差异有统计学意义。根据是否吸烟进一步分组，丙酸氟替卡松对咳嗽的有利效应仅在非吸烟者中可检测到，比安慰剂低 0.9 分（图 4）。
图 4. 丙酸氟替卡松治疗咳嗽的临床疗效
3. 氟替卡松/布地奈德治疗 USCA/UCC 的临床疗效
韩国既往无哮喘史，排除感染后咳嗽的成人（101 例），诊断为 UACS（68 例）或 UCC（33 例）。
吸入氟替卡松 250 μg 布地奈德 400 μg，一天两次，持续两周。
主要结局指标：咳嗽持续的程度（≤ 基线水平的 50% 即认为激素治疗有效）。
结果显示，激素治疗后 UACS 组中位咳嗽程度为 40%，UCC 为 50%；对于咳嗽持续时间超过 52 周的患者，延长 ICS 治疗时间（≥ 2 周）显著降低咳嗽持续程度（图 5）。
图 5. 氟替卡松/布地奈德治疗 UACS/UCC 的临床疗效
ICS 在新冠感染中的治疗作用和价值
1.ICS 显著抑制新冠病毒 RNA 复制
一项体外研究中，将 Vero 细胞于 SARS-CoV-2(WK-521) 毒株孵育 1 天，用 0.01 mol 药物处理细胞，并准备原代人支气管气管上皮（HBTE/ALI）细胞，使用不同浓度环索奈德进行处理。
结果在未经处理的 HBTE/ALI 细胞中，新冠病毒感染后 3 天，病毒 RNA 水平上涨 2000 倍；而低浓度环索奈德处理后，病毒 RNA 水平明显下降，液相中病毒 RNA 水平很低，表明通过基底外侧表面分泌的病毒很少（图 6）。
图 6.ICS 可显著抑制新冠病毒 RNA 复制水平
2. 体外研究显示：布地奈德可降低 SARS-CoV-2 病毒滴度
为了评估布地奈德的潜在抗病毒作用，对 VERO E6 细胞进行不同亚型的 SARS-CoV-2 病毒感染，包括：B1.1.70（WT），B1.1.7（alpha）,or B1.351（beta），同时用布地奈德（溶解在 DMSO 中）溶解液进行处理，浓度为 0.1，1，5，25μM。结果显示，与对照组相比，用较高浓度的布地奈德治疗会降低病毒滴度，起到抗病毒的作用（图 7）。
图 7. 体外研究显示：布地奈德可降低 SARS-CoV-2 病毒滴度
3. ICS 可减少哮喘患者 ACE2 的表达
ACE2（血管紧张素转换酶 2）和 TMPRSS2（跨膜蛋白丝氨酸 2）介导宿主细胞的病毒感染。一项研究研究纳入了 330 名哮喘患者，经 ICS 中低剂量或未使用的治疗后，诱导痰细胞中基因表达；结果显示 ICS 治疗患者的 ACE2 和 TMPRSS2 表达显著低于对照组无 ICS 治疗的患者（图 8）。因此推断 ICS 治疗可能降低病毒感染风险或载量。
图 8. ICS 可减少哮喘患者 ACE2 的表达
总结
1. 咳嗽是新冠病毒感染最常见的症状。
2. 新冠病毒诱发神经肽、炎性介质释放，招募和激活免疫细胞，增强咳嗽敏感性。
3. 新冠病毒感染致气管/支气管黏膜损伤，非特异性气道炎症。
4. 患慢性咳嗽相关基础疾病患者，新冠病毒感染致咳嗽进一步加重。
5. ICS 显著抑制新冠病毒 RNA 复制，减少哮喘患者 ACE2 的表达。
6. ICS 用于新冠病毒感染患者可以减少重症发生率，改善总体临床症状严重程度，缩短恢复时间。
本文审核：复旦大学附属中山医院 杨冬教授
排版：超超
题图：站酷海洛
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