今年 5 月，病灶来自奥地利威尔斯-格里斯基兴医院的消失 Gudrun Piringer 教授及其研究团队在 Frontiers in Oncology 上发表了题为「Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A case report and literature review」的文章，分享了一例 BRAF V600E 突变伴 MSS 型结肠癌患者，经达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三线治疗后取得持续完全缓解的经典病例。
三药联合，52 岁的她重获新生
基本情况：患者女，52 岁，既往体健，因「便秘、腹痛、恶心 3 天」于 2017 年 2 月就诊。查体示腹胀、左侧轻压痛，血液化验显示贫血，腹部 CT 显示肝脏存在一个 3 cm 的可疑病灶和降结肠可疑肿块，结肠镜显示降结肠存在一个 5 cm 的非梗阻性肿瘤，活检明确为结肠腺癌。肝脏 MRI 显示在肝脏Ⅵ、Ⅶ段存在 2 个可切除转移灶。
图 1 患者治疗过程中 CT 变化：(A) 2017 年 2 月基线 CT；(B) 2017 年 6 月 CAPOX 辅助化疗后的 CT；(C) 2018 年 10 月，达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗治疗 1 年后的 CT
治疗经过：
2017 年 2 月，患者接受了结肠次全切除术同步肝转移灶切除术，术后病理显示原发肿瘤为低分化、MSS、Her2 阴性、BRAF V600E 突变型结肠腺癌，侵犯周围淋巴管和神经，淋巴结阳性（8/14）；肝转移灶全部切除，病理证实为转移瘤。原发肿瘤 FoundationOne® 全面基因组测序分析显示 BRAFV600E 突变、PTEN 缺失、DDR1 R514C 突变、KDM5A R782Q 突变、TP53 Y234 突变、MSS 型，肿瘤突变负荷为 0 Muts/Mb；
术后计划予 6 个月的卡培他滨联合奥沙利铂 (CAPOX) 辅助化疗。然而，在 CAPOX 方案辅助化疗 3 个月后，2017 年 6 月 CT 显示肝脏新发 5 个转移灶，肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA) 升高；
2017 年 6 月至 9 月，患者接受 FOLFIRI 联合贝伐单抗一线姑息治疗，治疗 3 月后 CT 显示肝脏转移灶较前进展，伴 CEA 持续升高；
因肝转移灶无法切除，患者入组 BEACON 临床试验，接受 FOLFIRI 联合西妥昔单抗治疗 2 个月，2017 年 11 月 CT 显示肝转移灶继续进展，伴新发肺转移及腹膜后淋巴结转移，CEA 继续升高；患者退出 BEACON 临床试验；
2017 年 12 月，由于无药可用，患者开始尝试超适应症用药，即达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三药联合治疗，治疗 2 月后 CT 显示肝、肺及腹膜后淋巴结部分缓解；继续治疗 2 月后肝、肺及腹膜后淋巴结转移几乎完全消失；2018 年 8 月，CT 显示病情稳定；2018 年 10 月，PET/CT 显示完全缓解；
2018 年 10 月，患者因 3 级皮肤毒性 (脓疱性丘疹) 及反复尿路感染停用西妥昔单抗，继续达拉非尼+曲美替尼治疗，耐受良好；
2022 年 2 月，应患者要求停止达拉非尼+曲美替尼治疗，后续接受观察和等待策略，每 3 个月复查 CT 及血 CEA；
直至 2023 年 1 月，患者仍处于完全缓解状态，总体状况良好。
图 2 患者治疗全过程
图 3 2017 年 2 月至今患者治疗过程中肿瘤标志物 CEA 变化情况
本案例所报道的在晚期 BRAF V600E 突变伴 MSS 型结肠癌患者中，停止使用达拉非尼+曲美替尼+间歇性西妥昔单抗作为三线治疗取得的疗效是独一无二的，即使停药后也能实现持续完全缓解。
达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗：
三药联合有何依据？
首先，本病例患者所使用的达拉非尼是靶向 BRAF V600E 的抑制剂，曲美替尼是靶向 MEK 激酶的抑制剂，而西妥昔单抗则是靶向 EGFR 蛋白的单克隆抗体。
BRAF 基因为 EGFR-RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中的重要成员。尽管在结直肠癌中 BRAF V600E 突变几乎不与 RAS 突变重叠，然而有研究发现在结直肠癌中存在强大的自适应反馈信号，即使 BRAF 或 MEK 被抑制，MAPK 信号通路依然可以通过 EGFR 的激活而被再次激活。基于此，BRAF/MEK/EGFR 三靶联合方案得到了坚实的理论支持。
一项Ⅰ期研究纳入 142 例 BRAF V600E 突变型结直肠癌患者，随机接受 BRAF/MEK/EGFR 三靶联合方案治疗，结果显示：
A 组（达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗）：治疗反应率为 21%，其中 1 例患者获得完全缓解，中位 PFS 为 4.2 个月，中位 OS 为 9.1 个月；
B 组（达拉非尼+帕尼单抗）：治疗反应率为 10%，其中 1 例患者获得完全缓解，中位 PFS 为 3.5 个月，中位 OS 为 13.2 个月；
C 组（曲美替尼+帕尼单抗）：治疗反应率为 0%，未报告有效缓解，中位 PFS 为 2.6 个月，中位 OS 为 8.2 个月。
该研究进一步对所有患者的微卫星状态进行分析发现，与 MSS 型患者相比，MSI 患者的 PFS 有统计学上显著增加的趋势。所有 MSS 患者在上述联合治疗的获益均不超过 1 年，然而在 MSI 队列中有一名患者获得了持续超过 24 个月的部分缓解，另一名患者获得完全缓解超过 26 个月。
当 BRAF V600E 碰上 MSS
通常 BRAF 突变患者多具有高突变负荷、MSI 和 CpG 岛甲基化表型（CIMP）。多项研究显示，BRAF V600E 突变在 MSI 患者中的发生率为 34.6%，而在 MSS 患者中的发生率仅为 6.8%。
Keynote-177 研究显示，无论是在总体 MSI-H 人群还是在 BRAF V600E 突变伴 MSI-H 患者中，帕博利珠单抗在 PFS 和 OS 方面均优于化疗。即使在二线和三线治疗中，帕博利珠单抗在 BRAF V600E 突变伴 MSI-H 患者中也显示出较好的疗效，ORR 分别为 20% 和 55%。此外，CheckMate-142 研究也显示，在先前接受化疗的 MSI-H 患者中，无论 BRAF 是否突变，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的 ORR 为 55%，12 个月的 OS 率为 85%。
然而，免疫检查点抑制剂在 MSS 型结直肠癌中几乎无效。早期研究显示，在 BRAF V600E 突变伴 MSS 型结直肠癌患者中，康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗 22 例患者的 ORR 为 50%，DCR 为 96%，但没有患者达到完全缓解。
综上所述，该例患者由于无法使用免疫治疗，转而采用了 BRAF/MEK/EGFR 三靶联合方案，取得了非常显著的疗效，停药后至今持续完全缓解，OS 已超过 5 年。
该案例的成功为探索治疗 BRAF V600 突变转移性结直肠癌提供了重要指导，我们也期望更多的治疗方案最终获批用于晚期结直肠癌患者。
本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间
作者：黄玉庭；排版：月月
题图：站酷海洛 PLUS
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