会上，前行北京大学肿瘤医院沈琳教授特别分享了「Current Treatment for Gastric Cancer after ASCO 2023」的中的治疗主题报告，就胃癌的胃癌临床实践现状及未来展望进行了深入地阐述 ，丁香园肿瘤时间整理总结如下：
临床实践现状：
胃癌免疫治疗在挫折中前行
沈琳教授提到，今年的教授 ASCO 会后，胃癌治疗规范的挫折改变很小，药物发展困难重重，前行可谓「冰火两重天」。中的治疗免疫治疗探索在胃癌晚期一线治疗（KEYNOTE-811 研究）、胃癌新辅助治疗（KEYNOTE-585 研究）及辅助治疗（ATTRACTION-5 研究）方面接连失败。沈琳
KEYNOTE-811 研究：早在 2021 年 5 月，教授因 KEYNOTE-811 研究中期分析结果中帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的挫折客观缓解率（ORR）高达 74.4%，帕博利珠单抗获 FDA 加速批准用于联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌，且在中期分析时达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。但近期最新结果显示，该研究未达到总生存期显著延长的主要终点，且基于试验中患者肿瘤 PD-L1 表达的亚群分析，适应症可能更新为 HER2+且 PD-L1+的胃癌或 GEJ 腺癌的治疗。
KEYNOTE-585 研究：该研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期可切除性胃和胃食管连接处腺癌患者的围术期治疗（新辅助和辅助治疗），然后再单用帕博利珠单抗加化疗进行辅助治疗的疗效。结果显示：免疫联合化疗组病理完全缓解率明显优于安慰剂组，但无事件生存期（EFS）未达预设终点。
ATTRACTION-5 研究：该研究是一项多中心、双盲、随机研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗作为术后辅助治疗中晚期（病理学 III 期）胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的疗效，是首个评估免疫检查点抑制剂与化疗联合辅助治疗病理学 III 期胃或胃食管交界处肿瘤的 III 期研究。然而，很遗憾，研究结果未达到主要终点无复发生存期。但值得注意的是，在亚组分析中 PD-L1≥1% 的患者能够在纳武利尤单抗加入后得到显著获益。
可以说免疫治疗在胃癌中的探索是在「挫折中前进」，虽说很多研究并未达到我们预想的效果，但也有值得欣喜的研究成果，比如 KEYNOTE-859 研究。
KEYNOTE-859 研究是评估帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌（G）或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者疗效和安全性的关键性Ⅲ期研究。入组患者为 HER2 阴性、既往未治疗的局部晚期或转移性胃癌，且已知 PD-L1 CPS 状态的患者。结果显示：在意向治疗人群（ITT）中，帕博利珠单抗联合化疗组 vs 单纯化疗组的中位 OS 为 12.9 个月 vs 11.5 个月（HR = 0.78，P<0.0001）。在 PD-L1 CPS≥1 和 PD-L1 CPS≥10 的亚组中，帕博利珠单抗联合化疗在 mOS 及中位无进展生存期（mPFS）均有明显获益（mOS：13.0 个月 vs. 11.4 个月、15.7 个月 vs. 11.8 个月；mPFS：6.9 个月 vs. 5.6 个月、8.1 个月 vs. 5.6 个月）。根据 KEYNOTE-859 研究 OS 亚组分析结果，对于 MSI-high vs non-MSI-high、PD-L1 CPS≥1 vs ＜1、PD-L1 CPS≥10 vs ＜10 的患者，帕博利珠单抗联合化疗可以带来明确的疗效改善。
深挖胃癌免疫微环境
寻找有效生物标志物
那么，胃癌一线免疫治疗成功的突破点在哪呢？这就向临床提出了一个重要的问题，如何识别出免疫治疗潜在获益的人群？
其实，免疫治疗对中国人群的获益较为明显，随着 PD-L1 的表达的增高，获益也越来越显著。但是 PD-L1 表达水平的 cut-off 值仍不明确，目前我们仍未找到一个截然获益与完全不获益的分界点。因此，在精准筛选免疫治疗获益人群方面，PD-L1 的表达水平绝不是唯一的选择；值得注意但是是，胃癌的免疫微环境十分复杂，需要我们不断地进行探索，深入挖掘胃癌免疫微环境特征，寻找有效的生物标志物。
沈琳教授团队发现，不同分子分型胃癌免疫微环境特征有差异，炎性的肿瘤微环境、肿瘤增殖评分、Treg 表达特征等等都与免疫治疗疗效相关。对于 HER2 阳性胃癌患者接受抗 HER2 治疗前后，其免疫微环境特征可能出现动态演变，不同疗效样本间免疫微环境差异明显。例如，抗 HER2 治疗获益患者样本中 NK 和 NKT 细胞显著增加，PR（部分缓解）样本中 B 细胞浸润密度、以及与肿瘤细胞的空间互作显著增加，B 细胞与 M2、Tregs 细胞互作显著增加，而 PD（病变进展）样本互作下降。
接着，沈琳教授进一步分析了 ATTRACTION-5 研究失败的原因，该研究中 PD-L1 阳性人群比例较低，仅为 13% 左右，但亚组分析提示 TPS 阳性患者仍能从免疫治疗中获益。因此通过精准筛选人群，部分患者仍是可以获益的，该研究也对后续研究筛选免疫合适人群有一定提示意义。
因此，沈琳教授团队针对未经治疗的、可切除晚期（T≥3，N≥1，M0）胃及胃食管结合部腺癌且 CPS≥5 的患者开展 III 期临床研究，使用斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗行新辅助及辅助治疗，该研究仍在入组阶段，期待后续结果能够给这部分人群带来获益。
未来展望：
CLDN18.2，新靶点，新选择
沈琳教授特别提到，在 2023 年 ASCO 会上，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的 GLOW 研究取得了阳性结果，有望为胃癌靶向治疗新增治疗选择。
GLOW 研究是一项全球多中心临床研究，共 18 个国家、地区，166 家医院参加。旨在评估 Zolbetuximab（一种针对 CLDN18.2 的嵌合型单克隆抗体）或安慰剂联合 CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗 HER2 阴性的局部晚期无法手术切除或转移性食管胃交界腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入初治 Claudin 18.2 阳性/HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，ECOG OS 0-1。结果显示 Zolbetuximab 联合 CAPOX 组对比安慰剂+CAPOX 组的 mPFS 为 8.21 个月 vs 6.80 个月，Zolbetuximab 联合 CAPOX 组降低疾病进展或死亡风险 31.3%；Zolbetuximab 联合 CAPOX 组和安慰剂组的 mOS 分别为 14.39 个月 vs 12.16 个月（HR = 0.771；P = 0.0118）。GLOW 研究的结果为新靶点新疗法在胃癌治疗的探索带来了希望！
沈琳教授团队也一直深耕于胃癌 CLDN18.2 靶向治疗研究，团队研究人员发现 CLDN18.2 阳性胃癌具有更多的非耗竭状态 CD8+、CD4+T 细胞，与免疫治疗存在潜在的协同机制；CLDN18.2 阳性肿瘤免疫微环境特征提示，CLDN18.2 肿瘤具有更多可以发挥 T 细胞效应的 CD8 及 CD4，或可协助 CAR T 细胞发挥杀伤作用。
据不完全统计，目前中国有 50 多种针对 Claudin18.2 靶向药物处于研发阶段，是单抗治疗、双抗治疗还是联合 ADC 或 CART 治疗实现疗效最大化？目前仍是未知的，需要更多探索研究。
在疗效监测方面，ctDNA 液体动态监测有望成为免疫治疗评估的有力工具。另外，胃癌免疫治疗约有 1/3 的患者属于免疫原发耐药，MSI/dMMR、CPS、EBV 指导价值具有局限性，而外泌体蛋白组有望更加精准、有效地实现免疫治疗有效人群的划分及疗效监测。
最后，沈琳教授总结到，与其它实体瘤相比，胃癌的治疗进展可谓是「冰火两重天」，但一些创新研究和基础研究仍给我们带来了很多期待和希望。未来，我们的年轻医生要更有信心、更积极地加入到胃癌研究探索中来，共同推动胃癌领域治疗的快速发展。
整理：贝塔-内啡肽；审核：沈琳教授
编辑：Huan；图源：沈琳教授讲课 PPT
(责任编辑：综合)