昨日，减肥结果诺和诺德公布了其核心产品，针又「减肥针」司美格鲁肽注射液（每周 1 次，有新用处2.4 mg）SELECT 心血管结局试验的长期主要结果。
此项 Ⅲ 期临床试验评估了该药在超重或肥胖合并心血管疾病，刚刚公布且不伴糖尿病的减肥结果患者中，预防主要不良心血管事件（MACE）发生风险的针又效果。
结果显示，有新用处接受每周 2.4mg 司美格鲁肽的长期患者，相比使用安慰剂，刚刚公布5 年期 MACE 风险降低达 20% [1]。减肥结果
图源：参考资料 1
每周 1 针连打 5 年，主要不良心血管事件降低 20%
司美格鲁肽（Semaglutide）属 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）类降糖药。有新用处GLP-1 是长期一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的刚刚公布方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同时能延缓胃排空从而抑制食欲。
司美格鲁肽注射液目前有两款产品，一款每周 1 次，每次 0.25mg，0.5mg 或 1mg，最初作为糖尿病治疗药物，2017 年底在美国上市，2021 年 4 月 27 日中国上市，半年后即进入国家医保谈判目录。
2021 年 4 月，另一款司美格鲁肽注射液（每周 1 次，2.4mg）终于继利拉鲁肽之后，以「超重或肥胖」为适应症获美国 FDA 批准上市，并在同年再获欧盟批准 [2]。
美国 FDA 批准司美格鲁肽用于减肥的适应症 图源：参考资料 2
本次诺和诺德公开结果的 SELECT 试验是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照 Ⅲ 期试验。研究采用司美格鲁肽 2.4mg 与安慰剂对照，在长达 5 年的时间里，作为标准治疗的辅助用药，用于预防心血管疾病、超重或肥胖、无糖尿病史患者 MACE 发生风险。
试验招募了 17604 名年龄 45 岁及以上，患有超重或肥胖，合并心血管疾病，而无糖尿病史的成年人，主要终点为首次发生 MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。
随访 5 年，共 1270 例患者发生了 MACE。试验达到主要目标，证明与安慰剂相比，连续 5 年每周 1 次皮下注射 2.4mg 司美格鲁肽，可减少 20% MACE 发生风险。
两大巨头同日公告，市值一夜突破纪录
针对此次在无糖尿病的肥胖患者中试验所得结果，诺和诺德开发执行副总裁 Martin Holst Lange 博士表示十分振奋人心：「肥胖增加心血管病风险，但已上市的体重管理药物中，还未见减重同时能降低心脏病发作、卒中或心血管死亡风险者。」
市场反馈也从另一个侧面体现了该结果的价值——消息发布后，诺和诺德美股开盘后股价大涨 16%，市值首次突破 4000 亿美元。
图源：纽交所
而同在代谢减重领域领跑，礼来也在昨日发布了二季度财报，获批减重的 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂 Tirzepatide 上半年销售额 15.48 亿美元（预计全年将超过 40 亿美元），二季度整体营收大涨 28% [3]。
同公司Retatrutide 6 月刚刚创下快速减重纪录——用药 48 周，8mg 和 12mg 组分别达到 22.8% 和 24.2%，NEJM 在推文中评价其可与减重手术媲美 [4]。
而短短月余，Tirzepatide 以 84 周最高减重 26.6% 的 Ⅲ 期临床结果，达到了同样惊人的减重效果 [5]。
随着财报的惊艳表现而来的，同样是今日市值的突破：礼来美股开盘后股价大涨 17%，市值达到 5040 亿美元，一举成为全球首家市值超过 5000 亿美元的药企。
因减重火到全球断货，今年还将再申请扩展适应症
2021 年获批减重前后，陆续有研究证明在已上市的药物中，司美格鲁肽减重效果较为理想。
根据 Ⅲb 期临床试验结果，司美格鲁肽注射液 2.4mg 剂量治疗，68 周减重率为 15.8% [6]。2021 年一项纳入 424 项 RCT 试验的系统评价和网络荟萃分析显示，司美格鲁肽注射液 9 大类 21 种降糖药中，表现出最优的减重效果[7]。另有研究证实，司美格鲁肽较同公司的利拉鲁肽也有优势[6]。
时至今日，除了司美格鲁肽以外，已上市 GLP-1 类药物仍以每天 1 针为主。每周 1 针的便捷，加上减重数据上的优势，司美格鲁肽用于减重，甫一上市便迅速火爆，渐成现象级药物，甚至发生全球性短缺，持续时间逾 1 年（缺药详情：降糖药变「减肥针」爆火，有糖尿病人买不到药了）。
诺和诺德 2022 年财报写道，糖尿病和肥胖症治疗领域销售增长 29%，至 1564 亿丹麦克朗（约人民币 1648 亿元）；肥胖症治疗领域增长更高达 101% [8]。
这一增长主要由 GLP-1RA 类药物所驱动，仅司美格鲁肽，全球销售额已达 109 亿美元，成为首个年销售额破百亿的 GLP-1RA 药物。
在全球断货、尚未获批减重适应症，且为保障糖尿病人使用限制处方的束缚之下，中国销售额仍超 20 亿美元 [8]。
针对国内非适应症使用的声明
图源：诺和诺德中国官网
此前，作为糖尿病药物的司美格鲁肽，SUSTAIN-6 临床 Ⅲ 期试验显示，与安慰剂相比，2 年内连续使用司美格鲁肽 MACE 相对风险降低 26% [9]。
2020 年 1 月 16 日，FDA 基于 SUSTAIN 6 结果，正式批准司美格鲁肽的心血管适应症，即批准司美格鲁肽用于 2 型糖尿病合并已确诊心血管疾病患者，以降低主要心血管不良事件风险。
图源：司美格鲁肽注射液说明书
随着本次心血管长期影响结果的公布，诺和诺德公告预计将于 2023 年在美国和欧盟申请扩展司美格鲁肽注射液（每周 1 次，2.4 mg）的新适应症的监管批准 [1]。
减重给司美格鲁肽带来了最大的市场，成就了其现象级爆款的传奇，但目前在包括美国在内的许多国家，用于减重的司美格鲁肽，是完全自费的产品，每年的花费可能超过 16000 美元。
如果这款「减肥针」获批心血管病相关适应症，不仅将是用药范围的扩大，还很可能极大影响其在美国、欧洲的医保报销。这是否会成为司美格鲁肽延续传奇的助力，还需拭目以待。
致谢：本文经 天津医科大学总医院内分泌代谢科主治医师 李汇 专业审核
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