目前，疗方EGFR 突变 NSCLC 的案带一线标准治疗为 EGFR-TKI，大大改善了患者的更长生存预后。但靶向治疗最终仍会发生耐药。药新EGFR-TKI 耐药后治疗策略是策略近年来的热门探索方向。
2023 世界肺癌大会（WCLC）上，去化江苏省肿瘤医院的疗方史美祺教授报告了 TQ-B2450 联合安罗替尼治疗既往 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的 I/II 期研究：II 期结果更新。「A Phase I/II Study of TQ-B2450 plus Anlotinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI The案带rapies:Phase II Results Updates」（摘要号：MA 15.11）。丁香园肿瘤时间「2023 WCLC 中国最强音」栏目特邀史美祺教授，更长就研究成果进行精彩解读。药新
协同增效，免疫+抗血管生成带来「1+1＞2」效果
从机制上来说，去化肿瘤组织的血管灌注异常和通透性增加会促进组织缺氧、乳酸增多并导致坏死，造成免疫功能和效应 T 细胞功能抑制。抗血管生成药物可以通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制，增加效应免疫细胞浸润。因此，免疫联合抗血管生成治疗可以起到协同增效的作用。
ALTER-L038 研究是探索 TQ-B2450 联合安罗替尼治疗经 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者。结果显示，剂量探索阶段入组的 9 位患者中，未发生剂量限制性毒性（DLT）[1]。
2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了 TQ-B2450 联合安罗替尼治疗的更新数据，中位无进展生存期（PFS）为 8.0 个月，客观缓解率（ORR）为 11.1%，疾病控制率（DCR）为 77.8%[2]。
在既往的研究数据中，若患者对 TQ-B2450 联合安罗替尼产生应答， PFS 延长较为可观。本次 WCLC 更新了其最新数据结果。
PFS 9 个月！WCLC 公布最新研究数据结果
ALTER-L038 研究的 I/II 期开放标签试验招募了的 16-75 岁转移性或晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者，这些患者此前未进行 EGFR-TKI 治疗。排除接受过铂类化疗的患者。
II 期研究的参与者静脉注射 TQ-B2450（1200 mg, q3w）和口服安罗替尼（12 mg/d，服药 2 周，停药一周），直到进展或不可接受的毒性。主要终点为 PFS，次要终点为 ORR、DCR、OS 和安全性。
截至 2023 年 5 月 31 日，研究共纳入 55 例患者，接受至少一剂 TQ-B2450 和安罗替尼治疗。截至数据截止，仍有 25 例患者在接受治疗。其中，14 例患者达到 PR，34 例患者达到 SD，ORR 为 25.5%，DCR 为 87.3%。中位 PFS 为 8.97 个月，9 个月 PFS 率为 49.0%，12 个月 PFS 率为 33.6%。中位 OS 为 28.9 个月，12 个月 OS 率为 85.4%，24 个月 OS 率为 67.2%。
ALTER-L038 研究 PFS 数据
ALTER-L038 研究肿瘤缓解数据
ALTER-L038 研究 OS 数据
总体而言，TQ-B2450 联合安罗替尼治疗方案的耐受性良好。55 例患者中有 11 例出现 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的 TRAEs 是高血压（41.8%）、手足综合征（36.4%）、蛋白尿（16.4%）、咳嗽（16.4%）和甲状腺功能减退（14.6%）。
TQ-B2450 联合安罗替尼的 「去化疗」方案治疗在既往 EGFR TKI 治疗失败的 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中显示出令人惊喜的抗肿瘤疗效和良好的耐受性。
EGFR-TKI 耐药后，治疗策略如何选？
史美祺教授表示， EGFR-TKI 耐药后的治疗是近几年的热点探索问题。标准的化疗或化疗联合贝伐珠单抗对 EGFR-TKI 耐药后的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 疗效有限。
免疫治疗出现后，在驱动基因阳性晚期 NSCLC 进行了积极的探索和研究，但单药免疫治疗结果不尽如人意，未显示优于化疗。对 EGFR 突变阳性一线免疫联合 EGFR-TKI 不仅没有改善患者的预后，还使得毒副反应明显增加。
KEYNOTE-789、CheckMate722 探究了免疫治疗联合化疗和化疗比较治疗 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 阳性 NSCLC 的疗效和安全性，但结果未达预期。早年IMpower150 研究亚组分析显示，阿替利珠单抗（PD-L1 抑制剂）+贝伐珠单抗+化疗可改善 EGFR-TKI 耐药后 NSCLC 患者的预后[4]。
在 ORIENT-31 研究中，信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗也展示了较好的治疗效果，并由此获得了国家药监局适应症的批准，也是目前循证医学证据最高的治疗方案[5]。
本次 2023 WCLC 也报道了 IMpower151 的 III 期临床研究数据，在意向治疗人群中，四药联合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞）vs 三药联合（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞）研究者评估的中位 PFS 为 9.5 个月 vs 7.1 个月，无明显统计学差异。
在 EGFR 或 ALK 阳性亚组中，两组 PFS 相似，四药联合 vs 三药联合研究者评估的中位 PFS 为 8.5 个月 vs 8.3 个月。
史美祺教授认为，非常遗憾的是在 EGFR 突变阳性 EGFR-TKI 耐药后的四药联合方案未做出疗效优于化疗联合贝伐珠单抗的三药联合，有点出乎我们的意料，使得该标准方案的治疗策略又变得扑朔迷离了。
尽管通过 ORIENT-31 研究，免疫+化疗+抗血管生成的方案给患者带来了预后改善，并获得了国家药监局适应症的批准和指南推荐，但很多 EGFR-TKI 耐药的患者对于化疗存在排斥心理。
史教授表示：「在我的临床实践中，患者听说自己可以吃靶向药，通常是非常高兴。但如果听说要做化疗，患者就会表现得非常沮丧。对于某些年龄大的患者、不耐受的患者，他们可能会选择放弃治疗。此时，『去化疗』方案的探索就非常重要。」
2019 年 WCLC 会议上，上海市胸科医院韩宝惠教授分享了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期 NSCLC 的临床研究[6]。结果显示，联合治疗组 ORR 为 72.2%，DCR 为 100%，6个月的PFS率93.8%。后续再报道中位 PFS 为 15 个月[6]。
基于这项研究的结果，史美祺教授开展了 TQ-B2450 联合安罗替尼的「免疫联合抗血管生成」的研究探索。历经 3 年的努力，部分患者因新冠无法规律接受治疗，对治疗效果有一定影响。「至今，我们还有 10 例患者在接受治疗，相当多的患者使用时间超过 1 年。研究结果显示 PFS 接近 9 个月，这一数据给我们带来了惊喜。」
史教授表示，「我认为这个治疗组合值得引起大家的关注和思考——它用较少的药物，就可以达到很好的疗效。另一方面，这个治疗方案的安全性、耐受性较好，使用也较为方便，同时也为患者后续治疗提供了更多机会和选择，比如化疗、EGFR-TKIs 靶向治疗再挑战等治疗策略。同样考虑到本研究的样本量小，并没有随机对照，也未进行肿瘤标志物或肿瘤微环境等的探索研究，故临床推广使用的循证医学证据级别偏小，未来还需要开展更大样本量的、随机多中心对照的临床研究来证实是否可以成为一个新的标准治疗方案。」
作者：sweet；编辑：Huan；
审核：史美祺；排版：月月；
题图：站酷海洛 PLUS
(责任编辑：知识)