本次世界肺癌大会（WCLC）上的重抑制攻转移一项题为 「Concurrent Aumolertinib Plus Icotinib for First-Line Treatment of EGFR-Mutant NSCLC with CNS Metastases: A Prospective Phase I/II Study」 的研究探索了阿美替尼联合埃克替尼的双重 EGFR 抑制治疗模式作为一线治疗在这类患者中的疗效与安全性 [2]。
ORR超90%，癌脑所有患者颅内病变均有缓解
第三代 EGFR-TKI 阿美替尼（aumolertinib），颅内率在克服由 T790M 突变介导的控制克肺一代和二代 EGFR-TKI 的获得性耐药方面具有令人满意的疗效，并显示出对 CNS 转移具有优越的重抑制攻转移疗效。埃克替尼（icotinib）是癌脑一代 EGFR-TKI，或许能够克服第三代 EGFR-TKI 耐药的颅内率转 C797S 突变。因此，控制克肺阿美替尼加埃克替尼的重抑制攻转移双重 EGFR 抑制作为一线治疗可能延缓耐药性的出现，并对 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中的 CNS 转移具有显著的疗效。
本研究是一项正在进行的 I/II 期研究，纳入未接受治疗的 EGFR（19 缺失或 L858R）NSCLC 患者，并且有可测量的 CNS 病变。在剂量递增阶段，同时给予阿美替尼 55 mg 或 110 mg 每日一次+埃克替尼 125 mg 每天三次，以确定推荐的 II 期剂量（RP2D）。在剂量扩展阶段，以 RP2D 剂量给予阿美替尼和埃克替尼。剂量递增和扩展阶段的主要终点分别是 RP2D 和可行性，可行性定义为接受联合治疗的患者达到 ≥6 个周期的比例。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
截至 2023 年 4 月，共 24 名患者可评估，入组患者基线特征为中位年龄 55 岁（范围 38-70 岁），女性占 62.5%，ECOG PS 为 1 级的患者占 91.7%，1 名患者携带 19 缺失和 L858R 共突变，其他 23 名患者为 L858R/19del 分别占 56.5%/43.5%。18 名（75%）患者具有多发性 CNS 转移，中位转移病灶数量为 4 个（范围：1-38 个），蛛网膜转移占 4.17%，脊髓压迫占 4.17%。
在剂量递增阶段，确定的 RP2D 为阿美替尼每日 110 mg 加埃克替尼每日 125 mg。在可行性分析中，96.2%（21/24）患者完成了 ≥6 个周期的联合治疗（在数据截止时，有 3 名患者尚未完成 6 个周期的随访）。在 14 个月中位随访时间（范围为 4.5-22.1 个月）内，中位 PFS 和 DoR 尚未达到。经确认的 ORR 为 95.8%（23/24），DCR 为 100%（24/24），颅内 ORR 为 91.7%（22/24），颅内 DCR 为 100%（24/24），所有患者中均观察到 CNS 病变的缓解，中位肿瘤缓解深度（DepOR）为 53.6%（范围 11.3%-77.4%）。在 8 名疾病进展（PD）的受试者中，2 名（25%）为 CNS 进展，6 名（75%）为非 CNS 进展。
安全性方面，共有 23 名患者（95.8%）出现药物相关不良事件（TRAEs），最常见的 TRAEs 包括 ALT 升高（15/24，62.5%）、AST 升高（15/24，62.5%）、肌酸激酶升高（13/24，54.2%）、皮疹（11/24，45.8%）、腹泻（6/24，25%）、白细胞计数下降（6/24，25%），尿蛋白（5/24，20.8%）、中性粒细胞计数下降（4/24，16.7%）、贫血（3/24，12.5%），高三酰甘油血症（3/24，12.5%）、肌酐升高（3/24，12.5%）。在 6 名出现 ≥3 级 TRAEs 的患者中，3 名患者出现肌酸激酶升高，其他患者分别出现 ALT 升高、皮疹、中性粒细胞减少。
阿美替尼联合埃克替尼作为一线治疗，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中，对 CNS 转移具有显著的缓解率和可管理的安全性。该研究仍在进行中，需要进一步分析来确定长期效果。
阿美替尼多项脑转移治疗模式正在探索中
本研究结果揭示了阿美替尼加埃克替尼联合治疗作为 EGFR 突变 NSCLC 患者中 CNS 转移的一线治疗的重要性，高达 95.8% 的 ORR 和 100% 的 DCR 证明了该治疗策略的有效性。CNS 转移对于 EGFR 突变 NSCLC 患者来说是一个临床难题，而阿美替尼加埃克替尼联合治疗展现出了在 CNS 病变中的广泛疗效，这对改善患者的生存和生活质量至关重要。
此外，该联合治疗方案的安全性可管理，大部分患者能够足量、足疗程完成治疗。其中最常见的治疗相关不良事件包括 ALT 和 AST 的升高、肌酸激酶的增加、皮疹、腹泻等。这些不良事件通常是可控制和可逆转的，不会引起严重的副作用。
在 2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授曾报道了阿美替尼Ⅲ期 AENEAS 研究的脑转移数据，一线脑转移 CNS mPFS 长达 29 个月，相比于吉非替尼，阿美替尼一线治疗能更有效地降低患者脑转移进展风险 [3]。基于阿美替尼在脑转移患者中的治疗潜力，包括阿美替尼与奥希替尼治疗脑转移患者的头对头研究在内的阿美替尼多项脑（膜）转移的研究正在进行中。此次 WCLC 大会上公布的阿美替尼与埃克替尼的双重 EGFR 抑制组合更是显示出这种联合模式在 EGFR 突变且有 CNS 转移 NSCLC 患者中的治疗潜力，也给予临床医生全新的治疗思路。虽然以上研究结果非常令人鼓舞，但阿美替尼联合埃克替尼联合治疗的长期疗效仍需要进一步研究与明确。此外，值得探索的问题还包括治疗序列、治疗持续时间以及对于不同亚群患者的个体化治疗策略等等。
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