据统计，良反理在中国肺癌患者中，应处表皮生长因子受体（EGFR）突变率可达 40%-60%，一文总结EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为 EGFR 突变阳性的项轶晚期 NSCLC 患者的一线或二线治疗方案。
EGFR-TKI 等靶向治疗药物较化疗选择性高、教授安全性佳，良反理平衡了有效性、应处安全性和便利性，一文总结广受患者青睐，项轶但它们仍有不少不良反应。教授因此，良反理掌握 EGFR-TKI 不良反应管理，应处积极采取有效措施预防或治疗一代、二代、三代 EGFR-TKI 所致的不良反应，是肿瘤专业临床医生的必修课，也是提高患者依从性，改善患者生活质量及预后的关键。
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2023 中华肺癌学术大会于 2023 年 6 月 16-18 日在南京召开，上海交通大学医学院附属瑞金医院的项轶教授在会上分享了「EGFR-TKI 不良反应管理及三代 EGFR-TKI 优势」的精彩报告。
整个报告从药物安全性的关注、EGFR-TKI 的不良反应管理、三代 EGFR-TKI 的优势三个方面展开。
01
药物安全性的关注
曾任美国公共卫生署署长的 Charles Everett Koop M.D曾提到，药物只对那些坚持服药的患者有效。要实现治疗获益最大化，需兼顾药物有效性和安全性。
项教授指出我国在中国政府层面、医政管理层面以及临床学术团体层面对药物安全性也格外重视。从 2020 年开始就先后出台了 4 份关注药物安全性的相关文件或临床共识，如：《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则》，《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，《国家药监局关于进一步加强药品不良反应监测评价体系和能力建设的意见》等。
这些相关文件或临床格式的出台，再次证明以患者为中心的药物研发的理念和实践不断发展；抗肿瘤药物的安全性需不断改善，日益受到重视；药品不良反应监测评价体系需不断加强；重点强调了“安全性是抗肿瘤药物研发的重要考量因素”。
02
EGFR-TKI 的不良反应管理（PRO）
EGFR-TKI 不良反应谱总体相似，最常见的仍是皮肤黏膜反应、消化道反应、血液学毒性及肝功能损伤。而 QT 间期延长、血 CPK 升高、间质性肺病等不良反应发生率低，但一旦发生可能相对危险性高，需要特别关注。另外，不同 TKI 药物在不良反应的发生频率和严重程度上存在一定差异。
项教授从不良反应发生机制、临床特点、分级标准及处理措施等方面详述了八大不良反应，具体如下：
01
皮肤不良反应
EGFR 对皮肤有多种生理学作用，包括刺激表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。抑制 EGFR 的活性，可导致多种皮肤不良反应，如皮疹/痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲/甲周组织的炎症。所以皮肤不良反应是最容易被患者发现、也是最容易影响患者生活质量的不良反应。
皮疹/痤疮样皮疹常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累甚至遍及全身，多伴有痒和皮肤干燥。皮疹形态单一，以丘疹、脓疱疹为主，在临床和组织病理学特征方面不同于寻常痤疮。指甲改变可发生于任何指甲或脚趾甲，通常由指(趾)甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡、出现化脓性肉芽组织等症状，使指(趾)甲内嵌。
02
腹泻
不同靶向药的腹泻发生几率不同，比如二代 EGFR-TKI 药物阿法替尼和达克替尼腹泻症状较常见。但目前确切机制尚不明确，一方面认为对 EGFR 信号的抑制可能影响了肠道上皮细胞的生长和修复，另一方面可能与氯离子的过度分泌有关。
腹泻主要表现为大便次数明显增多、大便性状改变，脓血便和粘脓血便相对较少，多为稀水样便。分级标准主要根据腹泻的次数，＜4 次为 1 级，4-6 次为 2 级，≥7 次为 3 级，如果腹泻危及生命，需要紧急处理则为 4 级。
严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状(烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等)。
03
血液学毒性
既往大家都认为靶向治疗对血液学没有什么影响，但其实靶向药物所致的骨髓抑制是比较常见的，比如贫血、血小板减少、粒细胞减少等。奥希替尼出现血小板减少的概率大约 20%。
骨髓抑制的发生机制尚不明确，可能抑制了骨髓中的基质细胞，基质细胞能够提供造血干细胞增殖、分裂所必需的造血微环境和营养支持，从而影响造血。
多数贫血患者可表现为头昏耳鸣、体倦乏力、心悸气短、食欲不振及面色萎黄或苍白。
血小板减少发病隐匿，可表现为轻至无症状血小板减少或皮肤粘膜出血，严重者可表现为内脏出血甚至致命性颅内出血。
严重的中性粒细胞减少会增加侵袭性感染发生风险，且感染发展迅速，可能仅表现为发热等非特异性表现，严重者可导致脓毒症、感染性休克、甚至死亡。
治疗上，严重贫血可考虑输血治疗，轻度的可予促红细胞生成治疗和铁剂补充，包括口服和注射铁剂。对于 WHO 出血分级 2 级及以上出血症状的血小板减少患者推荐输注血小板，对于血小板计数＜75*109/L 的患者，建议尽早使用重组人血小板生成素、重组人白介素-11、或海曲泊帕、艾曲波帕等血小板生成素受体激动剂。
04
药物性肝损伤
不同药物发生肝功能损害几率不一，EGFR TK 的肝毒性可能与其在肝脏代谢有关，或与自身免疫反应相关。
轻度肝损伤患者通常无明显症状，部分患者可有乏力，严重患者可能出现肝酶升高、腹痛、发热、皮疹、黄染。除了转氨酶，还需关注胆红素增高，一旦出现胆红素增高，如胆汁淤积型为主者，预后相对差，单纯的降肝酶治疗有效性欠佳，需要加用优思弗一类的治疗胆汁淤积的退黄药物。
以下情况之一建议考虑停用 EGFR TKI：
❶ 血清 ALT 或 AST>8xULN；
❷ ALT 或 AST>5xULN，持续 2 周；
❸ ALT 或 AST>3xULN，且 TBil>2xULN 或 INR>1.5；
❹ ALT 或 AST>3xULN 伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和 (或) 嗜酸性粒细胞增多 (>5%) (有症状)。
05
口腔黏膜炎
口腔黏膜炎与皮肤反应类似，但口腔黏膜炎的发生严重影响患者进食，进而影响患者生活质量。主要表现为口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜；粘膜溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等症状。
治疗上主要是漱口、避免炎症感染、减少刺激，适时加用止痛药物，严重者考虑减量或停用 EGFR TKI，若反应恢复到 2 级以下可考虑重启靶向治疗。项教授还分享了瑞金医院治疗口腔黏膜炎的有效配方：生理盐水+利多卡因+甲硝唑+庆大霉素+维生素 C+复方维生素 B+氟康唑， 对于黏膜修复、防治感染、止痛具有较好的疗效。
06
QT 间期延长
QT 间期延长发生率不高，一旦发生可能会引起不良的心血管事件。部分患者出现 QT 间期延长伴头晕、心悸、晕厥、癫痫或不明原因的意识丧失等症状，大部分患者无明显症状，多为心电图检查时发现。平均 QTc 450-480 ms 为 1 级；平均 QTc 481-500 ms 为 2 级；平均 QTc≥501ms，比基线期 >60 ms 为 3 级；尖端扭转型室速，阵发性室性心动过速严重心律不齐体征/症状为 4 级。严重 QT 间期延长需紧急停用 EGFR TKI。
07
间质性肺病（ILD）
肺泡 II 型上皮细胞表达 EGFR，参与肺泡壁的修复，而 EGFR TKI 抑制了气管上皮细胞的生长和损伤修复，从而加重了肺损害。EGFR TKI 可能引起肺泡和支气管上皮损伤及慢性炎症，刺激成纤维细胞迁移、增生、产生细胞外基质，从而引起肺纤维化，导致 ILD 的形成。部分 ILD 可能是由于机体对 EGFR TKI 的免疫介导的过敏反应所致。
ILD 常以咳嗽 (以干咳为主) 起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热，通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等，最终可导致严重的双肺纤维化 (蜂窝肺)，引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全，查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿罗音。
1 级 ILD 通常无需治疗，2 级及以上患者需要停用 EGFR TKI，并使用泼尼松等糖皮质激素，不同分级治疗疗程不同，2 级通常需要治疗 6 周左右，3-4 级患者需要治疗 2 个月以上。
ILD 后可否重启 EGFR TKI 呢？项教授提到：在肺部损害缓解前不宜再次使用 EGFR TKI；
1-2 级患者待肺间质损伤消退或治愈后，充分评估临床获益与潜在风险后无全身治疗药物可选择时可考虑再次使用 EGFR TKI，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生 ILD，则永久停药；建议 3 级及以上患者永久停药。
08
血肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高
血肌酸磷酸激酶升高，既往未受到重视，是一种新的需要关注的不良反应，常见于三代 EGFR TKI 治疗患者中。血 CPK 升高的原因尚不清楚，发生率提高可能与药物分子结构改造相关。血 CPK 升高代表心肌或肌肉组织可能存在炎症或损伤。
如果出现血 CPK 升高需要碱化尿液、保护肾脏、处理血钾异常，注意心肌酶的改善，必要时使用免疫球蛋白、激素等。
03
三代 EGFR-TKI 的优势
三代 TKI 药物问世以来，包括贝福替尼、拉泽替尼在内的三代 EGFR-TKI，一线治疗显著改善了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的预后。
以 FURLONG 研究为例，在疗效方面，伏美替尼较一代 EGFR-TKI 吉非替尼中位 PFS 显著延长（20.8 个月 vs. 11.1 个月）。在安全性方面，伏美替尼也有显著优势，无论是肝功能损害、皮疹还是骨髓抑制，其发生率均较吉非替尼组低。
项教授汇总了三代 EGFR TKI 一线治疗晚期 NSCLC III 期临床研究不良事件发生率，从表中可以看出，相对而言奥希替尼不良事件发生率略高，但三级不良事件发生率较低，耐受性良好；伏美替尼不管是任何级别还是三级及以上不良事件发生率均较低。总体来说，三代 EGFR TKI 不良事件发生率较一代 EGFR TKI 低。
最后，项教授提到了《三代 EGFR TKI 专家共识》对不良反应管理的推荐，共识中提到：不同三代 EGFR TKI 不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等，在发生频率和严重程度上存在差异。对于某种三代 EGFR TKI 不良反应不能耐受的患者，可换用另一种三代 EGFR TKI。
总结
安全性已经成为新药研发中的重要考量因素，EGFR TKI 很好地平衡了有效性、安全性和便利性；不良反应谱总体相似，在发生频率和严重程度上存在一定差异，但多数可防、可控。
患者宣教、及早识别、积极采取措施干预和治疗是关键；应加强多学科合作，采取综合防治措施使 EGFR TKI 所致的不良反应最小化，提高患者的依从性和生活质量。
三代 EGFR TKI 突显出有效性和安全性的优势，在晚期一线Ⅲ期注册临床研究中，伏美替尼是首个 PFS 突破 20 个月的 EGFR TKI，且安全性佳，≥3 级 TRAE 发生率仅为 11%。
作者：贝塔_内啡肽；编辑：Huan；排版：乐乐
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