丁香园特别栏目丁香大咖时间，助免直肠特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授分享经验观点、辅助共同助力中国医生成长！化疗
免疫治疗能否改变 MSI-H 型结直肠癌围手术期治疗模式？
丁香园肿瘤时间：能否请您分享一下 MSI-H 型结直肠癌围手术期治疗的最新研究进展？
袁瑛教授：
对于免疫治疗在 MSI-H 型结直肠癌（CRC）患者治疗中的地位，已经得到了一些明确的癌临答案 —— 在晚期转移性患者中，当标准化疗失败后，床治使用 PD-1 抑制剂单药治疗是疗模有效的，并且各类进口和国产 PD-1/PD-L1 已经得到了一致的袁瑛疫新结果，得到指南的教授将改推荐。针对晚期一线患者，新辅Keynote-177 研究表明帕博利珠单抗的助免直肠疗效超过了标准化疗和靶向治疗的联合，因此也成为指南中的辅助标准推荐。
近年来，在局部进展期结直肠癌患者中，针对 MSI-H 亚群的患者，进行了许多免疫治疗的探索，并取得了令人惊喜的结果。最早的是荷兰的 NICHE 研究，这是一项关于 CRC 免疫新辅助治疗的开创性研究，探索局晚期结肠癌患者新辅助免疫治疗的效果。随后的 NICHE-2 研究也得出了一致的结果。中国的 PICC 研究也得到了类似的结果。在去年的 ASCO 会议上口头报告显示，在术前使用 Dorstalimab 治疗 6 个月后，100% 的患者达到了临床完全缓解（cCR）。因此，对于这些非转移性、局部进展结直肠癌患者，目前免疫新辅助治疗受到广泛关注。
根据中国临床肿瘤学会（CSCO）今年的指南专家组的讨论意见，基于现有数据的一致性，已经在指南中有所提及，特别是对于那些需要保留器官功能的 MSI-H 患者，术前的新辅助免疫治疗可能会带来不同的治疗结果。
MSS/pMMR 型患者治疗如何「做加法」？
丁香园肿瘤时间：能否结合您的临床经验谈一谈微卫星稳定 (MSS/pMMR) 型结直肠癌的免疫治疗策略？未来我们应该如何优化免疫治疗模式和探寻标志物，使得更多 MSS 型患者获益于免疫治疗？
袁瑛教授：
MSS/pMMR 型结直肠癌患者占比非常大，达到 90% 以上。这部分患者难以从免疫治疗中获益，但是对免疫治疗的需求很大很迫切。先前的以 REGONIVO 研究引领的免疫联合抗血管治疗在 MSS 型结直肠癌中展现出一定的治疗潜力，但是 III 期随机对照研究 LEAP-017 旨在比较帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比瑞戈非尼或 TAS-102 对接受过治疗的 pMMR 或非 MSI-H 的不可切除和转移性 CRC 患者的疗效，主要终点 OS 未能获得统计学意义的延长。
我们团队正在进行的 BBCAPX 研究旨在评估 MSS/pMMR 型、RAS 基因突变的晚期转移性 CRC 一线应用 Xelox 加贝伐珠单抗联合 PD-1（信迪利单抗）vs 传统标准治疗方式 Xelox 联合贝伐珠单抗的疗效。前期的Ⅱ期单臂探索性研究共纳入 25 例患者，有效率 84%，疾病控制率（DCR）100%，目前已启动Ⅲ期随机对照研究。
在非转移性、局部进展期的 MSS/pMMR 型患者中，目前已有许多研究将免疫与传统放化疗联合应用，并达到了 40% 以上病理学完全缓解（pCR）率，全国范围内的多中心Ⅲ期研究也正在进行中。因此，对于 MSS/pMMR 型患者来说，仅依靠免疫单药治疗可能不够，一定需要加入其他治疗手段。然而，如何「做加法」？该「加」哪些药物或手段仍在探索中，目前尚无定论。
LARC 围手术期治疗又迎新模式
丁香园肿瘤时间：针对局部进展期直肠癌（LARC）的治疗，目前有很多围手术期的模式和组合，您如何看待放化疗、靶向、免疫等不同模式和用药组合在临床实践中的应用和前景？
袁瑛教授：
今年ASCO 会议上 PROSPECT 研究（LBA 2）结果登上全体会议环节，其研究主要结果同期发表在 NEJM 上，可见其重磅地位。我个人认为 PROSPECT 研究的设计非常巧妙，研究纳入标准为临床分期 T2N+、T3N-、T3N+且存在新辅助放化疗（CRT）指征的 LARC 患者，排除标准包括需要行腹会阴联合切除术（APR 手术）、临床分期为 T4 或盆腔淋巴结受侵数＞4 且短径＞1 cm 等。患者按 1:1 随机分配接受盆腔 CRT 治疗（对照组）或 FOLFOX+选择性 CRT 治疗（干预组），其中干预组的具体治疗方案为，6 个周期的 FOLFOX 治疗后进行疾病重分期，肿瘤消退＜20% 或不耐受新辅助化疗的患者接受盆腔 CRT 治疗，消退 ≥20% 的患者直接接受 TME 手术。手术后所有患者均接受辅助化疗，方案为 CAPOX 或 FOLFOX。
研究结果显示，干预组 5 年无疾病生存（DFS）率为 80.8%，对照组为 78.6%（HR = 0.92，90.2%CI：0.74-1.14），干预组非劣效于对照组。在根据年龄和 N 分期对数据进行调整后，非劣效性依然存在（调整后 HR = 0.90，90.2%CI：0.73-1.13）。无局部复发生存（LRFS）率、总生存（OS）率等组间也无差异。针对总体生活质量的分析显示，干预组生活质量存在改善趋势，但组间无显著差异。干预组的肠道功能和性功能改善情况表现更佳。
总之，PROSPECT 研究的设计非常巧妙，首先选择了中度风险的患者，而不是「一刀切」地将他们全部豁免放疗。其次，通过新辅助化疗来筛选对化疗敏感的人群，以免除他们接受放疗。PROSPECT 研究有望改变临床指南和治疗方案，并重塑治疗格局。
KRAS 突变 CRC 未来治疗路在何方？
丁香园肿瘤时间：今年您有关于 KRAS G12C 突变结直肠癌治疗的最新进展入选 ASCO 研究。随着 「 不可成药 」 靶点的 KRAS 突变患者也有了靶向治疗策略，针对 KRAS 基因突变且 MSS 的患者您认为未来的最佳联合策略有哪些？目前可以期待哪些研究进展？
袁瑛教授：
既往 KRAS 一直被认为是一个不可成药靶点。但是近几年，随着 KRAS G12C 抑制剂的问世，打破了 KRAS 基因不能成药的困境。目前已有两款 KRAS G12C 抑制剂获 FDA 批准，分别是 Sotorasib 和 Adagrasib，单药用于经标准治疗失败的 KRAS G12C 突变的转移性结直肠癌患者治疗中显示出一定疗效，而且联合抗 EGFR 单抗应用时疗效更为突出。
我们团队今年在 ASCO 大会上的报告中报告了国产 KRAS G12C 抑制剂 IBI-351（又称 GFH925）的研究结果。截至今年 2 月，共 54 例经标准治疗失败伴 KRAS G12C 突变的晚期结直肠癌患者入组。其中，在 600 mg BID 队列中 42 名可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为 42.9%，确认的客观缓解率（cORR）为 31.0%；疾病控制率 （DCR） 为 88.1%（37/42，95% CI: 74.4% ～ 96.0%）。其中对于既往治疗 ≥2 线的 23 例患者，ORR、cORR 和 DCR 分别为 65.29%、43.5% 和 87.0%。除了疗效数据外，安全性数据也较好。
图 1. 600 mg BID 组靶病变大小与基线相比的肿瘤变化
未来我认为这对这部分患者，联合治疗模式是一条发展之路，一些研究正在探索评估 KRAS G12C 抑制剂与 SHP2 抑制剂、VEGF 的抑制剂、CDK 抑制剂、化疗药及免疫检查点抑制剂等联合疗效。在结直肠癌中，100 例患者中大概只有 4-5 例患者伴 KRAS G12C 突变，大多数患者携带 KRAS G12D、KRAS G13C 等其他的突变。因此，从临床应用来看，虽然 G12C 已经成为第一个突破口，但是其临床可及人群并不大。因此，我们希望针对更常见的 KRAS 突变位点，如 G12D、G13C 等相关抑制剂，或 Pan-RAS 抑制剂能够尽快问世，惠及更多患者。
作者：uu；编辑：张欢
审核：袁瑛教授
(责任编辑：娱乐)