图源：IAS 2023
摘要中表明，该患者在干细胞移植后，最新且没有接受抗逆转录病毒治疗的全球情况下，艾滋病病毒已缓解了 18 个月。第位
而与此前几例治愈病例不同的艾滋是，在该患者接受的病治移植干细胞中，并不存在 CCR5-delta-32 突变。愈患
停止抗病毒治疗 18 个月后，最新仍未检测到病毒载量
该患者被称为「日内瓦病人」，全球于 1990 年确诊艾滋病，第位2005 年起接受抗逆转录病毒治疗（ART）。2018 年，患者因白血病进行了化疗，随后又因双表型肉瘤（biphenotypic sarcoma）接受了干细胞移植。
图源：IAS 2023
在进行干细胞移植前，在病人体内可以检测到 HIV RNA（4 拷贝/ml）和HIV DNA（血液和骨髓中分别为 457 和 1096 拷贝/百万细胞）。
移植后一个月，测试显示患者的血细胞已完全被供体细胞取代。同时，患者进行的 ART 治疗也逐渐减少，并于 2021 年 11 月最终停止。
迄今为止，患者体内的 HIV RNA 已经连续 18 个月无法检测出，前病毒 DNA 也下降到低水平（4～40 拷贝/百万细胞）。这表明，「日内瓦病人」已经达到 HIV 缓解，很有可能成为又一名艾滋病治愈患者。
此前，全球共有 5 位病人通过异体干细胞移植达到了艾滋病「治愈」，分别是：柏林病人、伦敦病人、杜塞尔多夫病人、纽约病人和希望之城病人。五位病人均接受了干细胞移植（除纽约病人移植的干细胞来自脐带血以外，其余几例所移植的干细胞均来自骨髓）。
在这 5 例艾滋病病人中，一个共同的特点是，所有病人接受移植的干细胞均存在一种罕见的基因突变——CCR5-delta-32。
CCR5-delta-32 是由于 CCR5 编码基因发生突变、第 32 对碱基缺失产生的突变基因。HIV 在进入人体破坏 CD4+T 细胞时，需要一个通道，这个通道上有关键的一个受体，它是通道的「领路人」。CCR5 就是其最主要的辅助受体之一。
HIV感染过程（a），CCR5 在 HIV 感染中的分子机制及细胞质 CCR5-Δ32 对 HIV-1 感染的保护作用（b）（图源：参考资料 2）
具有 CCR5-delta-32 基因的人，由于缺失了一段编码，导致基因不能够编码成熟的 CCR5，从而其体内的 CD4+T 细胞表面无 CCR5 的存在。因此，HIV 无法识别到 CCR5，也就无法通过其进入 CD4+T 细胞，达到复制和破坏细胞的目的。而此前五例患者接受移植的干细胞，就来自拥有这种基因突变的特殊人群。
但是，在此次「日内瓦病人」所移植的干细胞中，却不含 CCR5-delta-32。捐赠者拥有正常干细胞，意味着他们容易感染艾滋病毒，而接受移植的患者可能也会因此出现病毒反弹。
尽管如此，「日内瓦病人」的治疗案例依然为研究人员带来鼓舞，因为这或许能够表明，使用带有 CCR5-delta-32 突变的干细胞并不是实现艾滋病长期缓解所必需的。
从药物治疗到干细胞移植
1981 年 6 月，自美国疾病预防控制中心通报全球首例艾滋病毒感染案例以来，医疗界便一直竭力寻找着治愈艾滋病的方法。1987 年，第一个抗 HIV 药物齐多夫定（AZT）获得 FDA 批准上市。
作为一种核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTI），齐多夫定通过抑制 HIV 逆转录酶，从而减少病毒的复制。然而，仅凭一种药物难以长时间抑制病毒，患者仍然不可避免地死亡。直到 1995 年，何大一教授发明的鸡尾酒疗法，让艾滋病治疗领域初现曙光。
1996 年，何大一被《时代》杂志评选为年度人物，并登上杂志封面。
（图源：TIME）
鸡尾酒疗法是将两大类当时已有的抗艾滋病药物（逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂）中的 2～4 种组合在一起使用，也被称为「高效抗逆转录病毒治疗方法（HARRT）」。此举大幅减低了艾滋病患者的死亡率，和各种机会感染和肿瘤的发生率。
同时，研究证实，抗逆转录病毒还能降低血液和生殖器分泌物中的病毒量，从而降低感染 HIV 的传播风险，做到「治疗即预防」，对个人和公共健康都有益处 [3]。但长期服药的高昂成本、药物毒副作用、停药后的病毒反弹等问题也成为了鸡尾酒疗法的局限。
2007 年，世界首个通过骨髓移植治愈艾滋病的患者——「柏林病人」出现了[4]。该患者因急性髓细胞白血病而进行骨髓移植，在配型到的造血干细胞恰好带有 CCR5-delta32 突变基因。移植手术后，他体内的 CD4+T 细胞中均未发现具有复制能力的 HIV-1 前病毒，达到了「清除性治愈」。直至他在 2020 年 9 月因为淋巴瘤复发去世，13 年间从未发生过 HIV 病毒反弹。
柏林病人， Timothy Ray Brown。2010 年，他公开了自己的名字，并在此后一直支持艾滋病治疗研究。（图源：NIH）
而在此后将近十年的时间里，「柏林病人」始终是唯一一例被成功治愈的患者。直到 2019 年 3 月，世界上第二例 HIV 治愈案例「伦敦病人」的出现，才让「柏林病人」不再孤单，也再次证明了利用 CCR5 突变的造血干细胞移植治疗艾滋病的可能 [5-6]。
2019 年，邓宏魁教授与陈虎教授、吴昊教授研究组在 ΝΕJM 发表的研究报道了使用 CRISPR 技术编辑造血干细胞中的 CCR5 后进行移植的方法，此举有望帮助更多的艾滋病患者 [7]。
图源：参考资料 7
如今，CRISPR/Cas9 及其相关系统作为一种新型基因组编辑技术，已被广泛用于艾滋病治疗研究领域。但关于艾滋病治疗探索的脚步，却从来没有停下。
2020 年，Science 报道了一位来自巴西圣保罗的艾滋病患者 [8]。该患者采用了 5 种抗艾滋病药物与烟酰胺联用的激进的治疗方案。在停止 ART 治疗 66 周内，均未在患者血液中检测到任何 HIV 病毒。
图源：Science
然而，就在治疗中断的第 72 周，「圣保罗病人」出现发烧、头痛、腹泻等症状，经检测发现病毒载量超过 6300 拷贝/mL。这次崭新的治疗尝试，最终也以失败告终 [9-10]。
「日内瓦病人」的成功能否复制？
事实上，在「日内瓦病人」之前，还有两位病人接受了同样的治疗。
2013 年，IAS 会议上曾报道了两位来自波士顿的病人，他们分别于 2008 年、2010 年接受了不含 CCR5-delta-32 基因突变的野生型 CCR5 供体细胞的干细胞移植，并在移植完成后中断了 ART。
但根据后续在 Nature 发布的相关报告显示：中断 ART 后，一名患者在 3 个月后，体内再次检测到 HIV 病毒；而另一位患者则在治疗中断 8 个月后再次检测到 HIV 病毒 [11]。目前，两位患者均已恢复使用抗逆转录病毒药物治疗。
图源：Nature
「波士顿病人」的案例表明，「日内瓦病人」或许也将面临同样的再感染的风险。值得庆幸的是，这位日内瓦患者在无需治疗的情况下，已经实现了 18 个月的 HIV 缓解。
IAS 的主席 Sharon Lewin 认为：「基于此前两位波士顿病人的案例，我对于日内瓦病人的治疗案例仍保持谨慎，因为即使是单个病毒体也可能导致艾滋病病毒反弹。在未来的数月到数年里，日内瓦病人的情况需要受到密切监视。」
艾滋病患者治愈情况梳理
干细胞移植治愈患者
「柏林病人」：世界第一例艾滋病治愈病人，采用骨髓干细胞移植，于 2020 年去世。
「伦敦病人」：世界第二例艾滋病治愈病人，采用骨髓干细胞移植，2020 年柳叶刀发文确认。
「杜塞尔多夫病人」：世界第三例艾滋病治愈病人，采用骨髓干细胞移植，2023 年 Nature 发文确认。
「纽约病人」：艾滋病可能治愈者，全球经首例脐带血干细胞移植达到 HIV 缓解，2022 年初次披露。
「希望之城病人」：艾滋病可能治愈患者，采用骨髓干细胞移植，2022 年初次披露。
「日内瓦病人」：艾滋病可能治愈患者，采用不含 CCR5-delta-32 突变的骨髓干细胞移植，2023 年初次披露。
可能自愈患者
「旧金山病人」：第一例艾滋病可能自愈病人，2020 年初次报告。
「埃斯佩兰萨病人」：第二例艾滋病可能自愈病人，2021 年报告。
药物可能治愈患者
「圣保罗病人」：可能通过药物治愈的艾滋病病人，但最终以失败告终。
致谢：本文经 北京协和医院感染内科主任、中华医学会感染病学分会主任委员兼艾滋病学组组长 李太生教授、解放军总医院第五医学中心副研究员 张超 专业审核
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