NSCLC 围手术期：
以少胜多 or 以多求全
一
围手术期免疫治疗：多模式探索
围术期免疫治疗正处于从「新辅助」「辅助」到围术期全覆盖（新辅助+辅助）的研究阶段，三项「夹心饼」模式的内科围术期 III 期 RCT 研究在今年的 ASCO/AACR 上相继公布。
1、王洁KEYNOTE-671（ASCO2023）
KEYNOTE-671 研究是教授进展一项随机、双盲 III 期试验，免疫旨在评估 pembro/安慰剂联合含铂双药化疗新辅助治疗用于可切除的合文 II、IIIA、总结治疗最新IIIB 期 NSCLC 患者（包含 EGFR/ALK 突变），肺癌并在术后接受 pembro/安慰剂单药辅助治疗的内科疗效与安全性。主要终点 EFS 和 OS。王洁
2、AEGEAN（AACR2023）
AEGEAN 研究（NCT03800134）是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，评估了无 EGFR 及 ALK 突变的可切除 IIA-IIIB（N2）期 NSCLC 患者使用度伐利尤单抗进行「新辅助免疫化疗+手术切除+术后辅助免疫治疗」方案的疗效与安全性。主要终点为 mITT 的 pCR 和 EFS。
3、NEOTORCH（ASCO2023）
Neotorch 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床试验，评估了围术期特瑞普利单抗联合化疗后特瑞普利单抗巩固治疗，对比围术期单纯化疗治疗可手术 NSCLC 的疗效和安全性。Neotorch 研究设计创新性采用了「3+1+13」 围术期免疫治疗新模式，即术前 3 周期的「特瑞普利单抗＋化疗」新辅助治疗，术后继续采用 1 周期「特瑞普利单抗＋化疗」辅助治疗，以及 13 周期「特瑞普利单抗「巩固治疗。主要终点为 EFS 和 MPR。
围绕以上研究的最新结果，王洁教授回答了以下热点问题。
热点问题 1：新辅助+/-辅助治疗优于单纯辅助治疗？
从目前的研究来看，新辅助治疗 CheckMate816 将死亡风险降低 38%，KEYNOTE-671 和 NEOTORCH 两项研究的数据尚不成熟，HR 在 0.6～0.7 之间，而两项辅助治疗的研究降低死亡风险的情况则不尽人意。目前来讲，新辅助治疗较单纯术后辅助更胜一筹。
但同时也需要注意，约有 20% 的患者在接受围术期新辅助免疫治疗后未能接受既定的手术，为多学科诊治提出了重要挑战。
热点问题 2：是否需要继续接受术后辅助治疗？
从 CHECKMATE-816、NEOTOROCH、KEYNOTE-671 的数据来看，尤其是以 KEYNOTE-671 研究为例，新辅助治疗术后达到 pCR 的患者接受术后 Pembro 辅助治疗对比安慰剂依然有一部分患者受益，HR 为（0.09-1.22）。以上结果提示，新辅助治疗达到病理缓解的患者或许更应该进行术后辅助治疗，而未达到病理缓解的患者则需要思考换方案来进行术后辅助，这是未来的研究需要解决的问题。
热点问题 3：生存时间（OS）vs. 生活质量（AE）
在生存时间和生活质量之间寻求平衡是非常重要的。从目前的研究来看，术后辅助治疗的时间越长，面临的不良反应的挑战也更严峻。目前的术后辅助治疗时间不等，多在 6 个月～2 年之间，因此术后辅助治疗的持续时间、术后辅助免疫期间的 irAEs 的管理、以及 irAEs 的预警体系都是未来亟待探寻的课题。
挑战：围术期免疫治疗的生物标志物
从现有研究结果来看，PD-L1 在围术期患者中预测价值不一致，提示 PD-L1 不是一个完美的标志物。
而几项大型 II、III 期研究的分析结果显示，ctDNA 的动态监测在预后方面一致性高，ctDNA 的动态监测或可成为围手术期预后的标志，未来还需要更多数据的验证。
未来整合将会是通过 biomarker 确定优势人群治疗方案的关键。
二
围术期靶向治疗
研究数据更新
突变人群术后辅助靶向治疗的 OS 获益是临床医生长期以来的困惑，2023ASCO 年会公布了 EGFR 突变阳性可手术 NSCLC 应用奥希替尼辅助治疗的临床 III 期研究（ADAURA 研究）OS 分析结果。结果显示，与安慰剂对照组相比，奥希替尼可使研究全部患者人群（IB-IIIA 期）（AJCC 第 7 版）死亡风险相对下降 51%（HR = 0.49），患者 5 年 OS 率绝对值提高约 10%（88% vs. 78%）。
热点问题 1：新辅助靶向--他山之石，可以攻玉？
新辅助靶向治疗领域目前有两项小样本研究，奥希替尼单药的 pCR 率分别仅为 0% 和 4%，不尽如人意。因此突变患者的新辅助联合治疗将是未来研究的方向，一种是 NeoADAURA 研究中的化疗与三代 EGFR-TKI 的联合，一种是 KEYNOTE-671 中新辅助免疫联合化疗、术后辅助靶向的治疗模式。
热点问题 2：辅助靶向如何精细分层
ADAURA 研究的结果表明，仅有部分患者能从术后靶向治疗中获益；部分患者对奥希替尼反应较差，对于这部分患者的耐药机制及联合治疗的方案是未来探索的方向；另外仍有部分患者术后不需要辅助治疗依然能获得长期生存，这部分患者的治疗方案应当做「减法 」，以减少患者负担。
热点问题 3：其他靶点的探索
对于除外 EGFR 的其他驱动基因突变患者，如 ALK、ROS1 等等围术期靶向治疗能否给患者带来更多获益，是未来探索的热点。
NSCLC 晚期免疫治疗：
持续创新，联合破局
在晚期肺癌的免疫治疗领域，大量围绕新靶点的 I 期研究还处于小样本的研究早期阶段。
2023 年 ASCO 年会公布的 CHOICE-01 研究 3 年 OS 数据以及长期安全性，充分证实了特瑞普利单抗联合化疗可为晚期一线 NSCLC 患者带来长期生存获益。CHOICE-01 研究的另一大亮点是生物标志物的探索性分析，开辟性开发 FA-PI3K-Akt 等信号通路作为免疫治疗生物标志物。
结果显示，相较于无 FA-PI3K-Akt 信号通路突变的患者，存在突变的患者接受特瑞普利单抗联合化疗的 PFS 与 OS 获益更好。此外，CHOICE-01 研究长期随访的生存分析还显示，IL-7 信号通路突变与更好的 PFS 和 OS 有关，SWI/SNF 通路突变与更好的 PFS 相关。
2023 年 ASCO 年会公布了 CheckMate9LA 研究的 4 年随访数据。双免疫疗法 Nivolumab+Ipilimumab 和低强度化疗（2 周期化疗）在 4 年后与单独化疗相比，继续显示出晚期 NSCLC 患者的持久益处，特别是在 PD-L1 阴性和鳞癌人群。
BNT211-01 是一项评估新抗原疫苗联合 CAR-T 在晚期实体瘤患者应用的安全性和有效性的研究。I 期研究结果初步显示了可靠的安全性和有效性，值得在 NSCLC 研究中探索。
热点问题 1: 晚期 NSCLC 免疫治疗策略的思考
与围术期研究类似，晚期免疫治疗的标志物亦亟待整合，需要进行不同维度的生物标志物的探索，尤其是针对耐药机制和联合治疗策略的探索。
NSCLC 晚期靶向、ADC 药物治疗：
精准之路，巩固拓展
2023 ASCO 年会报道的 EVEREST 研究是一项开放标签、多中心、随机对照 III 期试验对比了佐利替尼（zorifertinib）和一代 EGFR-TKIs 一线治疗伴 CNS 转移 EGFR 突变（L858R 和/或 Ex19Del）NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，佐利替尼用于伴 CNS 转移（无症状/症状稳定）的 EGFR 突变型 NSCLC 患者一线治疗获得无进展生存期和颅内无进展生存期延长，颅内 PFS 比全身 PFS 的数值更长，为患者提供了新的治疗选择。
此外，WUKONG-6 研究（II 期）中，舒沃替尼的抗肿瘤疗效优于目前可用的 EGFR 20 外显子插入突变 NSCLC 治疗方法，二线治疗总体患者的客观缓解率（ORR）高达 60.8%。
在另外一项 I 期研究也在 2023ASCO 年会口头汇报了 YK-29A 在携带 ex20ins 的晚期 NSCLC 患者中的安全性和初步疗效，一线应用的 ORR 为 73.1%，DCR 达 92.3%。
CodeBreak 200 研究报道了 Sotorasib 和多西他赛在 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 治疗后的预先设定的生物标志物对比结果。在探索性分析中，sotorasib 相对于多西他赛的 ORR 和 PFS 获益在伴有 STK11、KEAP1 和 TP53 等变异的患者中没有显著差异。即没有确认到有可预测性的生物标志物。KRAS 共突变亚组无论接受 Sotorasib 或多西他赛治疗，疗效均明显低于全人群。
SCARLET 研究是一项针对 KRAS G12C 突变非鳞 NSCLC 患者的小样本研究，将 sotorasib 与化疗联合用于一线治疗的 ORR 几乎接近 90%（88.9%），虽然中位 PFS 仅为 5.7 个月，未能转化成生存获益，但也为未来的治疗模式提供了新思路。
针对 HER2、TROP2、c-MET、HER3 等靶点的多瘤种的 ADC 药物仍在不断深入探索当中。
TROPION-Lung02 是一项全球化、剂量递增和剂量扩展的 Ib 期研究，旨在 6 个队列中评估 Dato-DXd（4 或 6 mg/kg）＋pembro（200 mg）± 铂类化疗（顺铂或卡铂）方案在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期或转移性 NSCLC 患者的安全性和有效性。分析显示，在之前未接受过治疗的患者中，Dato-DXd+pembro 加与不加铂类化疗方案，ORR 分别达到 57% 和 50%。
同时，ADC 类药物不良反应的预警及耐药机制的探索，也是未来重要的研究方向。
小细胞肺癌治疗：
荆棘之路下的巩固与创新
既往围绕 SCLC 的研究奠定了化免联合治疗作为 SCLC 标准治疗的基础，然而 SCLC 治疗仍然困难重重。
SWOG S1929 研究是小细胞肺癌领域首个以 biomarker 为指导的前瞻性研究，II 期试验表明，SLFN11 阳性广泛期小细胞肺癌患者一线免疫联合化疗治疗后，接受 PARP 抑制剂 talazoparib+阿替利珠单抗维持治疗，次要终点 OS 数据尚不成熟，达到主要终点 PFS 但对比阿替利珠单抗单药维持数据并不十分惊艳（4.2 个月 vs.2.8 个月，HR 0.70，p = 0.056）。
BI 764532 是一种 DLL3/CD3 双特异性抗体，与既往其他该类双抗研究结果相似，ORR 为 26%。
ARTEMIS-001 研究是由王洁教授团队开展的、靶向 B7-H3 的 ADC 类药物 HS-20093 在晚期实体瘤患者Ⅰ期临床研究。该药物在 SCLC 患者总体缓解率高达 63.6%。未来可以期待该药物在大样本数据的验证结果。
总结
最后，王洁教授总结到，无论是早期、局部晚期或晚期肺癌，治疗都需要精细化的分层，多学科的合作才能得到更多好的结果。
整理：酱香豆腐皮；审核：王洁教授
排版：月月；插图：王洁教授讲课 PPT
题图： 站酷海洛 PLUS
(责任编辑：娱乐)