「种种迹象都很像阿兹海默，接诊但患者才 38 岁.....」

近期，兹海追问中山一院神经科姚晓黎教授牵头的默病神经系统罕见病诊治团队接诊了一位特殊的患者。患者 38 岁，发现自 2022 年初开始出现记忆力下降，多人都性格改变。接诊此前他已去的兹海追问其他医院就诊过，但一直未能得到确诊。默病究竟是发现怎么回事？

快速进展的痴呆

门诊时，团队医生对患者进行了详细的多人都问诊和查体。

短短半年的接诊时间，患者就出现了记忆力下降和理解力减弱；他不再像往常一样健谈，兹海追问家人称其性格也变得内向寡言，默病工作能力减退。发现查体时，多人都医生还发现患者出现了共济失调的体征。

医生意识到，患者出现了快速进展性痴呆的症状，于是当机立断将他收治入院。

导致快速进展性痴呆的病因有很多，感染疾病、自身免疫性疾病、血管性疾病、中毒代谢性疾病......都有可能。医生对患者展开排他性检查。

首先是血液、尿液、脑脊液常规实验室检查——各项指标均在正常范围。不像一般感染和中毒代谢性疾病。

接着，团队将目光移到了头颅磁共振成像（MRI）检查结果上，发现了异常的影像学表现：「对称性的双侧大脑半球皮层及基底节异常信号，并存在脑皮层『飘带征』。」

患者头颅磁共振显示皮层「飘带征」和尾状核壳核异常信号

图源：中山一院

团队医生曾见过类似的异常信号。2006 年中国疾病预防控制中心启动了全国克-雅病监测系统，并依据中华人民共和国卫生行业标准《克–雅病诊断》（WS/T 562－2017）对克-雅病进行诊断［1］。因此他对此有印象，「克-雅病或许是其中的一种可能。」

接着，医生们向患者家属仔细询问家族史。

门诊时已经简单问过家族史，但患者已经无法交流，他的妻子对他的家族史不是很熟悉，只是恍惚中知道，好像患者的姐姐也「有问题」。入院后医生进一步追问，发现患者的姐姐在 2014 年出现言语紊乱和记忆力下降的症状，当时被诊断为「躁狂症」及「痴呆」，现已失去自理能力，长期生活在疗养院中依靠他人照料。

家族中出现了有类似表现的家族成员，那么，有可能是「遗传性克-雅病」？

医生打听到患者姐姐曾在广州某医院住院，于是他主动联系了接诊医生，拿到了姐姐的头颅 MRI 图像。类似的影像学表现再次展现在眼前：「双侧大脑半球皮层及基底节对称性异常信号」，甚至姐姐的更为明显。

散发性克-雅病患者平均存活时间为 6 个月，约 90% 的患者发病后 1 年内死亡［2］。姐姐从 2014 年第一次发病，到如今 2023 年仍然存活，生存期比较长。既然血亲有相似的临床症状和影像学表现，「遗传性克-雅病」的可能性更大了。

患者姐姐的头颅磁共振，显示更明显的皮层「飘带征」和尾状核壳核异常信号

图源：中山一院

医生进一步联系患者的其他家族成员，患者的妹妹询问得知，家族至少有 10 位成员有类似病史，有多位家族成员直至生命的尽头，依然未得到明确的诊断。

发掘过程中，主诊医生又了解到：患者表哥也来过中山一院进行过检查，当时医院为他做了基因检测，显示为 PRNP 基因出现杂合致病突变，确诊克雅病。只是因为患者表哥未再来过医院，因此未能告知其病情。

追溯家族史绘制图谱

图源：中山一院

为了进一步确诊，团队为患者进行了脑脊液 14-3-3 蛋白检测，实时震动诱导蛋白扩增（RT-QuIC）检测，同时也对克-雅病相关基因 PRNP 进行了基因检测。不久，结果回报——患者脑脊液 14-3-3 蛋白，RT-QuIC 检测结果为阳性，PRNP 基因上发现了杂合致病突变。

这个突变的位点不是第一次出现，意大利曾报道过该突变位点——V210I，是在 104 例遗传性克-雅病病例中观察到的最常见的 PRNP 突变类型。［3］

最终，患者被确诊为遗传性克-雅病。

确诊一直是难题

克-雅病 (Creutzfeldt⁃Jakob disease) 是一种罕见的致命性中枢神经系统退行性疾病，它于 1920 年和 1921 年分别由德国神经病学家 Creutzfeldt 和 Jakob 报告，因此得名。

「遗传性克-雅病」为克-雅病中的一种类型，是由于 PRNP 特定致病位点突变导致蛋白构象改变、致病性朊蛋白（Prpsc）在中枢神经中累积所致。按照国际发病率估算，我国克-雅病每年发病约 1400～2800 例［4］，而其中遗传性克-雅病仅占所有克-雅病的 5～15%。［5］

快速进展性痴呆是克-雅病患者最常见的特征性症状，患者早期常表现为记忆力减退，判断力、注意力下降等。小脑受累、锥体系和锥体外系症状也可见于这类患者。［6］

种类繁多、临床表现复杂多样，使得诊断罕见病成为难题，甚至有的罕见病患者直至漏尽钟鸣，也不知晓自己得了什么病，克-雅病也是其中之一。

脑脊液 14-3-3 蛋白是诊断克-雅病常用的生物标志物之一，虽然缺乏特异性，但是其阳性结果可支持克-雅病的诊断，本案例患者的脑脊液 14-3-3 蛋白阳性结果也辅助诊断克-雅病。RT-QuIC 可以通过扩增蛋白来检测样本中极微量的致病型朊病毒，达到辅助诊断的目的。

并且，克-雅病患者头颅 MRI 成像可见壳核/尾状核异常高信号，或者弥散加权像显示对称性灰质「飘带征」；检测 PRNP 基因致病性突变点和家庭谱系图则帮助诊断患者是否为遗传性克-雅病。

这次确诊，环环相扣。回顾了整个过程，主诊医生认为与患者和家属交流、跟进，寻找家族史线索很重要：基于头颅 MRI 特征性「飘带征」影像、获得姐姐头颅 MRI 图像，再进一步的溯源家族史，发掘出了一个遗传性克-雅病家系。

遗憾的是，没有任何治疗方法可以延缓或治愈遗传性克-雅病，目前仍以对症、支持治疗为主，尽量维持患者的生活质量。所幸，仍有科研工作者在不断地对这种致命性的疾病疗法展开研究。［7］

克-雅病潜在疗法的试验进展

图源：参考资料 7

遗传性克-雅病还没有有效的治疗办法，主要还在于为患者提供积极的护理和防治并发症。因此，医生建议有家族病史并且未来有生育计划的人应该接受遗传咨询，并阻断致病基因向下一代传播；对于已经出生的小朋友，则由家长决定是否要进行基因检测。

「在问诊中，每个问题的设置都是有深意的，我们要时刻对罕见病保持敏感性，不应轻率地将问题归结于门诊解决。如果遇到一些不明了的情况，我们更倾向于优先考虑将患者收入住院治疗，以确保患者能够得到妥善处理。」主诊医生表示。

致谢：中山大学附属第一医院 神经科 副主任医师 陈定邦

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