撰文 | 凌骏

7月20日，年慢《新英格兰医学杂志》发布了一项新药I期临床试验结果，性病被业内认为可能将成为高血压管理与治疗史上一个新的后还里程碑。

如果成功，降压这款来自生物制药公司Alnylam的药针用吃药基因疗法药物zilebesiran将提供一种高效的治疗方式，仅需每半年一次给药，管半便可帮助高血压患者实现持续的血压控制。

全球的高血压患者已超过10亿。由于现阶段的降压药均需每日服用，患者依从性不足，一直是影响全球血压控制率的重要因素。我国有约2.45亿名高血压患者，是全球高血压患者人数最多的国家，但血压控制率只有约15%，农村可能不足6%，远远低于美国61%的控制水平。

面对如此广阔的市场，该文章一经发布，制药巨头罗氏就迅速跟进，7月24日与Alnylam共同宣布就这款降压药达成合作，预付款3.1亿美元，潜在交际总额28亿美元。两家公司共同负责在美国的开发与商业化，海外则由罗氏负责推进。

但在一片叫好声的同时，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥对“医学界”表示，要冷静看待血压相关前沿生物药的应用前景。随着基因疗法开始进军慢病领域，“它是否会比现在临床可及的降压药带来更多的净获益？长效制剂疗效持续期间若出现毒副作用有没有解毒机制？还有很多问题需要解答。”

图源：锐景

半年一针治疗高血压

zilebesiran是一款siRNA药物，属于小核酸药物的一种，也是迄今为止发展最为成熟的基因疗法之一。它能在体内精准实现“基因沉默”，关闭致病基因翻译为蛋白质的过程。

具体到高血压，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（升压调节体系，RAAS）是高血压发生发展的关键机制之一。其中血管紧张素具有升压作用，而zilebesiran则瞄准其前体——血管紧张素原（angiotensinogen，aGT）的基因翻译过程，从源头阻断血管紧张素的产生。

“这是一个经典的高血压靶点，相关化药已上市多年，但患者因对疾病认知缺乏、药物不良反应或费用等问题，无论是多药联用还是单药治疗，都有不依从现象出现；一些患者在血压控制良好的情况下，也会自行减量或停药，整体疾病控制率不足。”陈桢玥说。由于siRNA药物具有较长的半衰期，“一针管半年”，患者实际没有了自行调整用药的机会，依从性确实会大幅提高。

此次《新英格兰医学杂志》公布了该药Part A、B、E三部分的临床试验结果，共纳入107名患者。A 队列患者收缩压基线值为130～165mmHg，随机分配至不同的zilebesiran剂量组或安慰剂，并随访 24 周。

结果显示，患者血清中的血管紧张素原水平与给药剂量呈显著的负相关。第8周时，单次接受200毫克以上zilebesiran的患者收缩压、舒张压至少降低了10mmHg和5mmHg，且昼夜周期保持一致，持续至24周。800mg组最终的收缩压、舒张压降幅则分别高达 22.5mmHg和10.8mmHg。

B队列与A队列纳入标准一致，研究人员额外考量了生活方式的影响，发现低盐饮食外加800mg的zilebesiran，比单独低盐饮食具有更强大的降压效果。但恢复高盐饮食后，药物疗效则会减弱。

E队列则纳入联合用药，对于800mg治疗6周后收缩压仍保持在至少120mmHg的患者，研究人员额外给予传统降压药厄贝沙坦治疗，在第8周时进一步实现更显著的降压疗效。

安全性方面，107名入组的高血压患者中，有5名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应。没有患者发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。

“除了‘长效’能提高用药依从性，数据显示该药对血管紧张素I和II都有抑制作用，或能弥补传统化药降压时的逃逸现象，增加降压幅度。”陈桢玥说，“但目前临床研究的例数很少、治疗周期短，只能观察到这组特定人群的短期疗效和安全性，尚不能证明不同人群的长期有效性、安全性以及临床净获益。”

《美国心脏协会杂志》也在早前的评论中提到，目前数据来自高血压1至2级的中年人群，且排除了糖尿病患者。此外递送载体的局限，也限制了siRNA 疗法在高血压非肝脏靶点上的使用。“只有更大规模的人群研究才能确定其安全性，特别是在高危亚人群中。”

据研究团队在论文中称，有两项关于zilebesiran的Ⅱ期临床试验目前已在进行之中。

基因疗法进军常见慢病领域

“靠这么早期的数据就能登上‘新英格兰’，我认为这体现了顶级医学期刊的特点——看重前沿突破性和创新性。过去高血压治疗只有传统的化学药，现在生物制剂和基因疗法也来了，无论最终结果如何，算是人类医学在不断迭代更新中的重大发展之一。”陈桢玥说。

小核酸类药物，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、miRNA等，被誉为是即小分子药和抗体药后的第三次制药浪潮。通过碱基配对原则结合靶标mRNA，小核酸药物能够高精度沉默特定基因，已被开发至针对多种疾病治疗。

在国内，最出名的小核酸类药物莫过于诺西那生钠注射液，其在2016年12月23日获美国FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症。在进入医保后，国内价格由近70万元/针降至3.3万元/针。

“理论上只要明确了致病基因，就能针对性设计药物，在基因翻译链上阻止疾病。”中国科学院神经科学研究所研究员杨辉告诉“医学界”，早期的小核酸药物多集中在罕见遗传病领域，“它易于成药，药效持续长且不容易发生耐药。同时相比基因编辑技术，由于并未从源头改变DNA，即便出现安全问题也存在逆转可能。”

到了2020年，来自Alnylam/诺华的siRNA长效降脂药 Inclisiran获批上市，意味着小核酸药物正式进入常见慢病领域。相比需每日口服的他汀类药物， Inclisiran同样只要每半年一次给药，即可控制患者体内的低密度脂蛋白胆固醇水平。

在糖尿病领域，苏州瑞博生物的ASO药物RBD4988瞄准胰高血糖素受体，2022年初宣布两项II临床研究均达到主要终点，有望实现每两周给药一次。全球制药巨头葛兰素史克（GSK）也在今年初宣布，终止在细胞与基因治疗方向的研发投入，转向小核酸药物。2月1日，GSK正式启动ASO新药bepirovirsen治疗慢性乙肝III期临床，探索乙肝的“功能性治愈”。

截止目前，全球已有12款小核酸类药物获批上市，其市场规模从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元，预计2024 年全球小核酸药物市场规模将达到86亿美元。

“但现阶段小核酸药物的主要问题包括递送系统和脱靶效应。如果剂量高了，可能会造成毒副作用。如何筛选到药效好又安全的药物，相应的技术平台专利，仅有的几家龙头公司保护得也比较好。”杨辉表示，“对慢病来说，由于疾病周期长，在哪个阶段最合适去干预也需要更多研究。”

另一方面，不仅仅是小核酸药物，创新药发展如火如荼，看似有了更多治疗选择，但也给临床医生的决策和规范治疗带来挑战。比如在降脂领域，目前除了传统的他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂等，长效单抗和siRNA也都陆续进入临床。仍在研究管线上的，也还有号称“一针管终身”的碱基编辑疗法。

“尽管降胆固醇新药频出，但在目前各国心脑血管疾病相关防治指南中，他汀仍然作为一线推荐药物，是动脉粥样硬化防治的基石。”陈桢玥表示，“未来前沿治疗手段会越来越多，但方案选择不能仅靠医生主观认知和偏好，要以循证证据为支撑，安全达标，患者利益永远是第一位。”

对于Inclisiran来说，据陈桢玥介绍，在目前已上市的国家或地区推荐尚处于他汀之后，仅在他汀不耐受或不达标人群中，可以替代或联合使用。“或在超高危人群中，预估他汀联合胆固醇吸收抑制剂不能达标的，可起始联合他汀、PCSK9抑制剂治疗。在一级预防人群中，预测长效降胆固醇药物可能占据先机，优势明显。”

这也是小核酸药物此前多集中在罕见病领域的原因之一。

“罕见遗传病里，单靶点致病基因的居多，便于小核酸药物成药，同时这些疾病往往也没有别的更好治疗方法。”杨辉说，“而常见病已经有经长期验证、非常成熟的药物，意味着新药将面临更大的竞争，适用群体更小，同时对疗效、安全性的审核也将更加严格。”

谨慎看待“前沿疗法”

在陈桢玥看来，对于药物疗效曲线呈U 型的常见慢性病，无论是长效小核酸药物，还是未来可能问世的“永久性”基因编辑，都不得不面临适应症分层更局限，给药剂量窗口更窄等一系列问题。

“长效降压治疗和长效降脂药不同。目前研究结果显示，胆固醇即使降到极低水平，至少在长达8年的观察中都没有出现安全性方面问题，但血压则完全不同。”陈桢玥说，“降压药1针管半年，患者如果在药效维持过程中发生了低血压怎么办？此外，血压本身也会因生活习惯改变、季节变化等有明显波动，如果是日用口服药可以及时调整剂量和品种，但长效制剂如何补救？”

糖尿病领域也是如此。这种潜在的低血压、低血糖风险给治疗带来了严重的安全性挑战。据报道，Alnylam为此研制了一种解毒剂Reversir，可与药物结合，在24小时内有效逆转siRNA 活性。

“阻断剂本身是否安全？剂量如何掌控？效率又有多高？阻断后会不会导致血压反跳？这些都可能使得一个问题还没解决，又衍生出更多问题。指望用解毒剂来对冲药物不良反应，实则是让医生本来简单的临床决策变得愈发复杂。”

杨辉则进一步表示，尤其是像Alnylam这类小核酸研发龙头企业，想高效地关闭基因表达进行成药，技术上几乎不存在任何难点。“但有时候‘存在即合理’，人类对基因的认知还不透彻，看似是个致病基因，但关闭后是否会产生其他负面影响？基因编辑也面临这个问题，需要持谨慎态度。”

此外，基因疗法的定价并非完全基于研发成本，也会额外考虑其带来的社会效应。比如若患者使用老药的依从性不足，导致并发症后将额外产生多少医疗开销？新的疗法又能节约多少社会疾病负担支出？

以目前已在香港上市的siRNA药物Inclisiran为例，降血脂每年的治疗费用为4.6万元。而根据一项社区多中心研究数据，高血压患者目前常用的降压药，每年花费在约220美元至472美元不等。

陈桢玥表示，只要临床医生规范遵循指南，对患者进行充分的宣教和随访，现有的药物可以使绝大多数患者保持血压长期达标。“新疗法未来可能主打的就是依从性，以及极少数顽固性高血压患者。即便如此，在前述临床试验中，仍有一部分患者在基因疗法的基础上还联合了传统药物。这相当于仍需要每天给药。”

“每个疾病的特点不同，相应新药的前景也不能一概而论。作为临床医生，大家都乐于看到更多前沿疗法问世。但期间也应该冷静思考，什么样的治疗对患者最有益，性价比又最高？”陈桢玥说，“至少在高血压上，目前提升公卫服务，包括加强患者教育等，才是提高血压控制率最重要的方法。”

杨辉同样认为，从化学药、抗体、到小核酸药物和基因编辑等，“医学在发展，但不意味着新技术就一定能取代老药。每种治疗方式都有优、劣势，找到各自最合适的疾病分群，包括联合用药等，可能才是最终出路。但总体对病人是有好处，未来可选择的方式会更多。”

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