近日，最全综述一项发表于 Science Advances 的让李综述中，提出了有关「长寿药」烟酰胺核苷（Nicotinamide Riboside，嘉诚韭当NR）的深信寿药颠覆性结论。
该篇综述纳入了从 2016 年至今的医学 25 项人体临床研究，而经过严格评估后的奇迹结果表明：口服烟酰胺核苷补充剂几乎没有表现出临床相关效果 [1]。
不仅如此，还对该综述还指出，最全综述在这些已有文献中，让李甚至部分还存在一种夸大所报告影响的嘉诚韭当倾向。
图源：Science Advances
「长寿神话」从何而来？
作为当下爆火的「长寿药」、「抗衰老药」有效成分之一，医学NR 与 NMN（烟酰胺单核苷酸）其实同属于 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，奇迹也被称作辅酶 I）的还对前体，主要通过补救合成途径增加 NAD+（NR—NMN—NAD+）。最全综述
图源：参考资料 2
而 NAD+ 是一种辅酶，存在于所有的活细胞中。NAD+ 参与维持线粒体功能、DNA 修复、抗氧化和多种生理活动，对调节细胞衰老和维持机体正常功能有着重要作用。
2004 年，一篇发表于 Cell 的研究发现，NR 与烟酸和烟酰胺（NAM）一样，同属 NAD+ 的前体，且真菌和人类能够直接利用 NR 合成 NAD+ [3]。
随后，这篇文章的作者，美国希望之城医疗中心主任查尔斯·布伦纳（Charles Brenner）便将精力投入在小鼠试验中。而试验证实，NR 可以增加小鼠体内的 NAD+，达到改善血糖水平、胆固醇水平、减少神经损伤和抵抗体重增加的效果，从而使这些小鼠获得大量的健康益处 [4-5]。
十年后的 2014 年，布伦纳以身试药，成为第一个食用 NR 补充剂的人。布伦纳对外宣称 NR 能够更安全、快速地提高他的 NAD+ 水平，并且没有任何副作用。
2016 年，由布伦纳领衔的首个 NR 人体临床试验发表在 Nature Communications 上。研究认为，口服 NR 可以安全地促进人类 NAD+ 新陈代谢 [6]。
图源：Nature Communications
而此时，布伦纳早已与保健品公司 ChromaDex 建立合作，这份研究结果也吸引了无数富豪前来投资。这次试验中所用到的 TRU NIAGEN，更是获得李嘉诚的亲自站台。
2017 年，彼时还是华人首富的李嘉诚曾公开宣传自己在服用一款保健品：「感觉自己回到了 20 岁」。并向 ChromaDex 投资了 7.5 亿元台币（折合约 2500 万美元，1.74 亿人民币）。随后，TRU NIAGEN 公然上架香港的百余家屈臣氏连锁，甚至宣传物料上都随处可见李嘉诚背书的身影。
图源：网络
无独有偶，2019 年，SOHO 中国原董事长潘石屹也发过一条微博：「我从来不相信保健品。但一个月前，麻省理工学院一位教授给我推荐了一款他们学校研究出来的长生仙丹，还没有上市。我问他吃了后什么感觉，他说，吃了后指甲长得快了。我吃了近一个月，没有什么反应，发现自己指甲也长得很快。」
而配图中药物的有效成分，则正是 NR 和 PT（紫檀芪，另一种常见「长寿药」有效成分）。
图源：参考资料 7
最全综述证明服用无效，连自己的也不放过
一直以来，NR 在临床前研究（一般基于动物）中被认为对新陈代谢有益，系列人体服用 NR 补充剂的安全性和有效性研究有陆续开展。此次发布在 Science Advances 的综述，正是对此前进行的临床试验的批判性评估和总结，以阐明 NR 在真实世界应用的实际潜力。
被纳入的人体临床研究时间涵盖自首次开展 NR 的临床试验的 2016 年至 2023 年，共计 25 项，几乎涵盖了所有当前主题下的所有可用文献。其中，为了表示透明与公正，有五项还是作者本人的研究。
所有纳入的临床试验被分为四组：（A）没有安慰剂对照；（B）安慰剂对照的平行设计试验；（C）安慰剂对照的交叉设计试验；（D）NR 联合 PT 的临床试验。（图源：参考资料 1）
第一项讨论的研究是 2016 年发表的首次 NR 人体试验，试验被分为两步——第一步进行了基于单个人的人体 NR 补充剂研究：一名 52 岁、体重 65 公斤的健康男性志愿者连续一周每天早上服用 1000 毫克 NR，在此期间的多个时间点采集血液和尿液样本。
结果表明，外周血单核细胞（PBMC）中 NAD+ 水平出现了相对稳定的增长。尿液中 NAD 相关化合物（NAM、MeNAM、Me2PY 和 Me4PY 等）的排泄量增加。
哺乳动物 NAD+ 生物合成和代谢途径（代谢物显示为绿色，酶显示为蓝色，红色是 NAD+ 代谢酶。）（图源：参考资料 1）
第二步，使用 100 至 1000 毫克 NR 进行了一项涉及 12 名参与者的小型人体试验。结果表明，在口服 NR 后的前 24 小时内，NAD+ 仅分别在 24 小时和 8 小时内增加，NAM 和 NMN 则没有变化。
此后也开展进行过诸多的类似试验。通过对此类试验的的总结，研究人员认为：口服 NR 可增加全血或 PBMC 中 NAD 代谢物的存在。但这些代谢物并不只是 NAD 的产物，口服 NR 产生的 NAM 既可以进入 NAD 循环，也可以直接被甲基化和排泄。
作者认为，这些研究可能存在过度解读、夸大结果的倾向。遗憾的是，通过更多的研究报告分析，作者发现此类现象在已有的人体临床试验中屡见不鲜。甚至在部分研究中，也因为无安慰剂对照组数据而无法得到有意义的解释。
而在有安慰剂对照的平行设计试验和交叉设计试验中，以作者本人的研究为代表，口服 NR 后在糖代谢相关指标上未发现差异、对肠道微生物群的种类和丰度也没有影响。仅表现为增加血浆甘油三酯，略微改变肌肉中代谢物含量，NAD 代谢物则通过尿液有效排出体外。
同样，NR 联合 PT 的临床试验组中，尽管使用了安慰剂的平行对照，但缺乏 NR 和 PT 的单独测试组。这表明，最后观察到的结果不能说明就是 NR 的功效。
通过对这 25 项研究的总结分析，研究人员得出结论：NR 补充剂几乎没有临床相关作用。除此之外，现有人体临床研究还存在样本量小、夸大解读等问题。
图源：参考资料 1
不过，研究人员并没有彻底否定 NR，他们在文章中表示：尽管 NR 未显示出在抗衰老、新陈代谢相关的临床益处，但可减少全血或免疫细胞中的炎症标志物，或许能在治疗严重疾病、以及潜在的高血压中显示出一定潜力。
此前，对 NR 的多项临床前研究发现其能改善肌肉中的线粒体功能，但遗憾的是，人体临床研究未能重复这一发现。总的来说，作者认为现阶段人类口服 NR 补剂治疗尚未得到充分临床试验证实，并期待在今后能有更加严格的后续研究。
致谢：本文经 前北京和睦家医院药师、和睦家康复医院药房主任，中国协和医科大学药学硕士 冀连梅 专业审核
论文整理及编译：西米
策划：ame | 监制：carollero
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