本期「丁香大咖时间」邀请到东部战区总医院刘秀峰教授，功免介绍美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间公布的热下仍需肝癌免疫治疗最新研究数据，探讨肝癌免疫治疗、刘秀疗大冷思辅助治疗发展的峰教最新动向，以问答形式整理大咖答疑，授肝快来一起学习！癌靶
靶免辅助即将改写肝癌临床治疗指南
丁香园肿瘤时间：在不久前落幕的 ASCO 年会上，肝癌辅助治疗的助治关键临床研究 IMbrave050，首次公布了患者报告结局（PROs）相关数据，您如何看待这些数据？PROs 对肝癌的临床管理又有哪些方面的参考价值？
刘秀峰教授：
在本次 BOC/BOA 2023 会议上，我也解读了 IMbrave050 研究的 PROs 相关数据，这项研究掀开了肝癌辅助治疗的序幕，此前不管是在我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南》，还是 CSCO 肝癌诊疗指南中，对辅助治疗都没有高级别的循证医学证据，只是在临床实践中「约定俗成」，对接受根治性切除或消融的患者，可根据是否存在高危因素，进行经皮肝动脉栓塞化疗（TACE）或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的辅助治疗，但 STORM 研究也显示，如不区分高危因素使用索拉非尼等 TKIs 辅助治疗并不能实现获益。
而 IMbrave050 研究是肝癌辅助治疗临床研究首次对比主动监测对照组取得成功，而且研究也细分了复发高危因素，这在临床实践中是非常重要的，可以在尚缺少 Biomarker 的情况下，基于患者存在的高危因素采用免疫+靶向辅助治疗的模式。
IMbrave050 研究的首次中期分析呈现了无复发生存期（RFS）阳性结果，ASCO 年会上报告的 PROs 数据则显示，从治疗第 1 周期到第 17 个周期，患者整体生活质量，躯体、心理及社会功能均未受影响，所以我相信免疫+靶向辅助治疗模式会在不久的将来改写临床指南。
丁香园肿瘤时间：IMbrave050 研究是肝癌辅助治疗的一次大跨越，您认为免疫治疗与抗血管生成类靶向药物联合使用，是否是研究成功的关键因素之一？您在临床实践中使用 T+A 方案辅助治疗时，有哪些心得与体会可以分享？
刘秀峰教授：
整个肝癌治疗领域实际上已经进入了 3.0 版时代，首先是从 2007 年开始的抗血管生成类靶向药物治疗时代，然后 2017 年纳武利尤单抗、2018 年帕博利珠单抗相继获批晚期肝癌治疗适应证，开启了免疫治疗的大门，而现在 3.0 版的时代是靶免联合，它已经从晚期一线治疗过渡到了中期肝癌，联合局部治疗使用。
本次 IMbrave050 研究则是靶免联合方案用于辅助治疗的研究，面向的是接受根治性切除或消融的患者。从抗血管生成类药物的作用机制角度而言，它不仅能使肿瘤血管正常化，还能继续通过正反馈效应使肝癌免疫微环境重编程，与免疫治疗相互协同实现 1+1>2。对于有高危因素如 Vp1/Vp2、切缘距离肿瘤较近、影像学有「快进快出」表现的患者，抗血管生成药物的地位更重要，在此基础上联合免疫治疗，才有望压低两个复发高峰，即根治性治疗后 1-2 年内和 4-5 年的时间段，辅助治疗也是多学科治疗框架下全程管理的一部分。
抗血管生成类药物单药治疗虽然长期以来是肝癌系统性治疗的重要手段，但当它作为搭档助力免疫治疗时，用药的时间、窗口、密度或是剂量强度，都会发生一些相应的改变，尤其是用于我国肝癌患者时，还要面对基础肝病如肝硬化导致的门静脉压力升高，以及 TKIs 单药治疗导致的肠道菌群改变、肝性脑病发生等问题。因此在靶免联合治疗的时代，我们的着眼点或侧重点会有所改变。
目前肝癌靶免联合治疗已有多种方案，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的「T+A 方案」无疑是晚期一线治疗和辅助治疗的首选，此外还有其它 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗、小分子抗血管生成 TKI，以及 HIMALAYA 研究中的双免疫方案等等，均有高级别的循证医学证据。临床医生在用药时应根据患者特征进行选择，主要考量因素有两方面，第一是患者是否有免疫治疗或抗血管生成药物的用药禁忌症；第二个则是肝功能的角度，目前国家卫健委指南及 CSCO 指南均推荐，对肝功能较好、Child-Pugh 分级 B 级的患者可行靶免联合治疗，但实践中对于一些 Child-Pugh 评分不低于 7 分（属 B 级）的患者，辅助治疗有可能显著延长这些患者的 DFS 乃至总生存期（OS），因此治疗方案的选择要充分考量多方面因素。
辨别东西方肝癌人群差异
局部与系统联合是必然趋势
丁香园肿瘤时间：您如何看待肝癌免疫联合治疗临床探索的前景和方向，不同模式和用药组合未来在临床试验中有哪些潜力？您能否就此提供一些建议？
刘秀峰教授：
肝癌的靶免联合治疗现在是百花齐放，给临床工作者带来了「幸福的烦恼」，因为有了太多的治疗选择，且联合治疗能够把冷肿瘤变成热肿瘤、改善免疫微环境并暴露抗原以起到治疗作用，但我们要在这样热闹的环境中去思考，如何去选择治疗方案呢？
我们一直强调，东西方肝癌是两类不太一样的疾病，因为病因学并不相同，我国肝癌主要是 HBV 相关，还有一部分代谢和酒精相关的病因。但西方是以 HCV 相关肝癌为主，还有一部分是非酒精性脂肪肝，因此在选择治疗方案时，我们必须考虑病因学特别是患者肝病背景对后续治疗的影响。
第二点则是在肝癌的不同阶段，我们一定会联合局部治疗，且东西方的根治性治疗手段也存在差异，例如对于大肿瘤、多结节甚至是门脉主干有侵犯的患者，我国仍然会考虑手术治疗，对这部分患者术后的辅助治疗，乃至术前新辅助治疗的布局，东西方肯定会有不小的差异，消融、介入等局部治疗手段也是如此，它们现在又被称为直接针对肝脏的治疗（Liver-Directed Therapy, LDT），对肝癌免疫微环境的影响各不相同，也会带来生物学行为的改变，因此在肝癌综合治疗的 3.0 时代，不同的局部治疗也应该配合不同的免疫和靶向治疗药物选择。
第三则是目前的临床研究，大多都是在同一个时间维度探索靶免联合治疗的应用，但对肝癌微环境的改造可能需要序贯式，到底是抗血管治疗在先还是免疫治疗在先，当联合 TACE 或肝动脉灌注化疗（HAIC）时，免疫是先用还是后用？特别是靶免联合+局部治疗的三联方案，当前小样本临床 II 期研究的疗效数据波动很大，我们需要带着批判的眼光去解读，并对后续研究进行严谨设计、细致随访来回答这些问题，而且也要重视东西方差异，我国毕竟是肝癌大国，美国的发病数可能连我国的零头都不到，所以我们更需要 BOC/BOA 这样的平台，大家精诚合作、冷静做事，不要急功近利，这样才能回答科学和临床问题。
整理：EMT；编辑：张欢
(责任编辑：娱乐)