作者 | 南风窗记者 朱秋雨

实习生 黄伊琳

昨天（2日），2023年的主女诺奖生理学或医药学奖，以“冷门的儿拿方式”，颁给了一项大热门——一个对mRNA新冠疫苗研制有突破性贡献的两次科学发现。

更多时候，奥运诺奖的冠军颁发因其滞后性有所争议。诺奖是今年奖乐于等待的，一直等到确认一项科学成果经受住了时间的主女检验。

但这一次的儿拿诺奖，少有地反应迅速：由德国生物技术公司BioNTech的两次卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和美国宾夕法尼亚大学教授德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）捧得，“以表彰他们在核苷碱基修饰方面的奥运发现，使针对新冠的冠军mRNA疫苗得以开发”。

从另一个角度看，这次的主女获奖者也是“冷门”人选：卡里科，是儿拿第13位获得诺奖的女科学家。

这位匈牙利籍女性对mRNA分子的热情和超出常人的执着，很长时间在学术圈被轻视。回望她30多年远渡重洋后在美国的生活，她只有一个目标，推动合成mRNA在人类细胞的应用。因为这个不主流、不被看好的分子研究，她长期拿不到科研基金，被各个科研组像踢皮球一样踢走。

但卡里科乐意沉浸于自己的mRNA世界。她在10年前被工作了20多年的宾大解雇，又转身去往德国，自己做实验，重新培养质粒、播种细胞。

直到新冠大流行，卡里科的热情与毅力终于有了直观的证明。两位科学家的研究告诉世界，小小的mRNA，可以迅速指导人类细胞，制造自己的保护伞。

2023年10月2日，卡塔琳·卡里科在匈牙利与妹妹交谈，分享被授予诺贝尔奖的消息 / 图源：诺贝尔官网

支撑这位女科学家前进的，是她的丈夫，和两届奥运会赛艇冠军、她的女儿苏珊。在收到诺奖的通知电话时，卡里科说：“作为女人和妈妈，我想对女性科学家说，你不必在家庭和工作中做出取舍，不必过度照料孩子。你做了什么才是重要的，她会把你视为榜样。”

不被主流看好的路径和聚光灯下仍属少数的性别，终于迎来拯救世界的时候。

天才执着

天才少女卡里科有一个梦想，却很少被人珍视。她在匈牙利人口1万人的小镇出生，小时候，她给屠夫父亲打下手，为自家的肉店做香肠。

所有人都以为，她会继承父业，成为出色的生意人。

但她在16岁时却写下这样的梦想：做一名科学家。屠夫的女儿在阴冷的欧洲中部，第一次有了像鸟飞过大山那样的决心。

命运的转折在30岁来临。已经在匈牙利一间大学做研究员的卡里科，研究所的资金突然断裂，她决定带丈夫与女儿迁往美国，继续深造。

她的梦想变得愈加具体。一个关于mRNA的大胆猜想正待证明。

匈牙利裔美国生物化学家卡塔林·卡里科 / 图源：视觉中国

迁徙异国时，卡里科前途未卜。为这段前程投下阴影的还有，当时匈牙利当局采取的外汇管控政策，只允许出境者带最高额度的100美元。卡里科将所有的资产——900美元缝进了女儿的小熊玩偶里，然后带着小熊飞出了国门。

1985年，抵达美国时，她没有信用卡，没带手机，也没有美国的亲朋好友，一心只想着研究。她后来说：“在我们匈牙利，如果缺少某个化学品，我们就想办法查如何制作它，而不是说，‘那个东西我们订不到’。”

此时的mRNA研究，在国际上有了许多突破性的成果。1961年，信使 RNA (mRNA) 被法国科学家首次发现。不久，研究人员弄清楚了遗传信息的规律：人类细胞以双链的脱氧核糖核酸DNA为模板，通过转录产生单链的核糖核酸RNA，再以信使 RNA (mRNA) 为模板，表达蛋白质。

mRNA疫苗的历史 / 图源：Nik Spencer/Nature

这种信使专门监督特定蛋白质的组装。也就是说，知道了mRNA序列，就可以确定蛋白质的信息。

有了这个前提，科学界开始有了更大胆的设想：如果反过来，人类可以合成mRNA，是不是就可以诱导体内产生特定的蛋白质？

卡里科深信小小分子的大作用，尤其是用在疫苗上。

毕竟，蛋白质与人体免疫系统息息相关。病毒的蛋白质可以激活人体的免疫反应。

设想一下，先在人体内注射病毒的mRNA编码，诱导体内产生了病毒的蛋白质。免疫系统接着发生作用，提前产生抗体。如此一来，等真正的病毒来临时，人体一早就做好了准备。

这在当时是免疫学从未设想过的路。在过往300年的疫苗史里，从来都只是体外注射少量病毒于体内，引发免疫系统杀死、减灭病毒。或者将改变化学结构的病毒注射体内，从而训练免疫系统对病毒的抵抗力。没有人想过，让人体自身制造出病毒来。

这个看似天衣无缝的逻辑，在当时几乎无人理解。

卡塔林·卡里科在实验室

卡里科在美国宾大的第一任合作者，心脏病学家埃利奥特·巴纳森记得，他与卡里科尝试将mRNA植入细胞时，“大多数人都嘲笑我们”。这个研究有了些许进展，但以巴纳森放弃教职，跳槽进公司告终。

卡里科漂流进了第二个实验室。她仍然坚持用mRNA植入细胞，想引发载体的免疫反应。这次还是失败。合作者又跳槽去了别的生物公司，连系主任也离任了。

这些失败一次次印证了普通研究者的判断：mRNA没法保证安全性；且很难刺激细胞产生大量的蛋白质，有效性也堪忧。

很长的时间里，伟大只停留在假想，在她的大脑中。

“别费心了”

命运的改变总在那些不经意的瞬间。

在宾大，苦于零经费的卡里科，放不下mRNA的美好在未来带给人的血脉贲张。核酸疗法给人的想象像黑洞一样吸引着她，那种天然的便利性——只需要掌握一段病毒序列就能刺激免疫系统提前作用的能力，诱惑她，让她无法不投身其中。

1997年，因过于沉迷不被看好的mRNA，卡里科被降了职。而这时，在等待打印期刊论文的复印机前，她遇到了医学院新教员魏斯曼。

“我是一名 RNA 科学家，我可以用 mRNA 制造任何东西。”她告诉对方。

魏斯曼说，自己致力于研制出艾滋病病毒疫苗。也还得是卡里科，回他说：“是的，是的，我能（用mRNA）做出来。”

两人一拍即合。卡里科以低级别研究员的身份加入了魏斯曼团队。

魏斯曼与卡里科共同发现了修饰mRNA的优势 / 图源：Penn Medicine

但这依然是充满失败的年月。人工制造 mRNA 分子，她已经实现了。她的设想在指示培养皿中也很理想，细胞果真能制造她想要的蛋白质。可是，一将mRNA 注入活体小鼠中，一切又失序了。

“我们只看到老鼠生病了。它们皮毛蓬乱，蜷缩起来，停止进食，停止奔跑。”魏斯曼回忆。

魏斯曼和卡里科研究的方向，变成了如何让mRNA进入载体时逃过免疫系统的监视，不再引发强烈免疫反应。

与mRNA的冒险，伴随着自身的执念，让卡里科整天魂不守舍。她领着很低的工资，却整天泡在实验室里。丈夫还为她算过，如果以时薪计，“卡里科的时薪只有1美元”。

直到一次的对照组试验中，两人终于发现，自己的mRNA注入引发免疫系统的过度反应时，对照组里注入载体内另一种形式的RNA，tRNA，没出现炎症反应。

那个梦寐以求的答案得以浮现。tRNA中一种叫做假尿苷的分子（pseudouridine），是它起了作用，帮注入载体的核酸躲避免疫反应。

他们终于明白，mRNA是一种由4种核苷酸按照不同排列顺序形成的单链结构。4种核苷酸的差别在于核苷碱基不同。其中，一种碱基叫尿嘧啶，成为了问题的关键。

mRNA 包含四种不同的碱基，缩写为 A、U、G 和 C。诺贝尔奖获得者发现，碱基修饰的 mRNA 可用于阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌），并在 mRNA递送至细胞 / 图源：诺贝尔生理学或医学委员会

它与核糖有两种连接方式，正常情况下形成尿苷，但特殊情况下还能形成假尿苷。只要用假尿苷代替尿苷，形成修饰mRNA，便能有效躲避免疫系统的监视。

不仅如此，这个假尿苷还能使mRNA的功能更强大，指导每个细胞合成10倍的蛋白质。

也就是说，将这一技术注入载体，保障了安全有效。

两人一直苦求的研究，在无尽的黑暗中找到了解法。

2005年，魏斯曼和卡里科将这个自认为“有潜力改变医学”的新技术成果，发表在《免疫》杂志。

自信满满的魏斯曼告诉后辈，发表后，“我们的电话肯定会响个不停”。

结果，“什么也没发生，”卡里科回忆，“我们一个电话也没接到。”

原以为的医学界命运转折点，本该蜂拥而至的关注，都是想象而已。讨论起疫苗，人们提到的，还是三百年来拯救人类于水火的灭活疫苗与减毒疫苗。

“我俩这时都在申请基金。”魏斯曼回忆。结果，“人们对 mRNA 不感兴趣。审查基金的人说，‘mRNA 不会是一种好的治疗方法，所以别费心了。’”

一战成名

故事还未结束。

如果不是新冠大流行，两位修饰mRNA技术的奠基者，也还是无名小卒而已。

关于mRNA技术疫苗的研究，只有极少数公司注意到。可以预见，这是一个投入巨大但充斥未知的领域。

mRNA 疗法的追逐者，瞄准的都是人类疾病的“天花板”——战胜了无数家庭的癌症。

2010年，用于治疗前列腺癌的mRNA疫苗Provenge临床试验首次启动。这类癌症疫苗与宫颈癌（HPV）疫苗不同，后者属于预防性疫苗，而mRNA癌症疫苗为治疗性疫苗。

研究者想要实现的是，疫苗一针打下去，让患者的免疫系统学会分辨伪装的肿瘤细胞，让癌症细胞灰飞烟灭。

想法很美好，但技术突破之路，还得从一路的泥泞中一次次将脚拔出来。Provenge疫苗没有带来人们所盼望的成效，临床试验结果显示，它仅将前列腺癌患者的总体生存期延长了4.1个月。而且，这款疫苗定价9.3万美元，远超普通人负担得起的价格。

研发癌症疫苗Provenge的母公司，以破产告终。

至于魏斯曼和卡里科两人，于2006年成立公司RNARx。因为资金耗尽等因素，RNARx在2010年倒闭。2013年，没做出重要学术成果的卡里科，被宾大退了教职。

匈牙利科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和美国科学家德鲁·韦斯曼（Drew Weissman） / 图源：视觉中国

他们的mRNA设想，此时愈加岌岌可危。很多地方还无法突破。比如，癌症疫苗一直以来有个瓶颈，癌细胞在每个人的身上反应都不同，特异性很强，且癌变速度快。

如何在众多癌细胞中，选取出现频率最高的肿瘤抗原，让mRNA疫苗具有普适性。在漫长的临床实验中，这很难办。

同时，mRNA的单链结构也在真正的试验中出现问题。mRNA很不稳定，不仅需要超低温下保存，而且很容易被细胞外RNA酶降解。

21世纪的第二个10年，科学家决定搭建让mRNA抵达细胞的途径。

最终，在魏斯曼、卡里科以及英国科学家皮特·库利斯等人的共同努力下，2015年，脂质纳米粒（LNP）被发明。这种微小的纳米气泡，就像汤圆皮一样，将mRNA紧紧包裹，保护它不被分解，最终安全送至细胞。

也是在这一年，第一个mRNA流感疫苗通过脂质纳米粒进行测试。

尽管此时，这还是一个公众层面无人知晓的技术。

直到2020年的新冠大流行，此前所有的努力与沉淀都在这次流行病中得以展现。运用修饰mRNA技术，新冠mRNA疫苗通过快速的病毒基因测序，而不是像传统做法在蛋清等培育病毒，直接让冠状病毒的mRNA进入人体。

COVID-19 大流行之前的疫苗生产方法 / 图源：诺贝尔生理学或医学委员会

mRNA疫苗，在面对流行疾病的简单、快速、安全，终于被世人知晓。

当然，其中的疑问仍存：同样是mRNA技术，为什么肿瘤疫苗数年研究无果，偏偏在新冠疫苗上一战成名？

美国加州大学圣迭戈分校医学院前教授杨海涛曾对南风窗解释，这与两种疫苗的临床试验规模有关。

一般而言，癌症治疗的试验规模只有几十人至几百人，样本数不够大，对安全和实用效果的评估也就不够科学和精准。

“在全世界找3万个相同病情、相同年龄、相同生活和饮食习惯的癌症病人，难度和开销多大？但新冠疫苗目的是预防，临床试验对象的选拔条件更宽松，三期临床试验能轻易扩展至3万人。”

杨海涛认为，新冠疫苗的应用，加速验证了mRNA技术路径的安全性和实用性，为往后肿瘤疫苗的研发扫清障碍，二者“互相成就”。

新冠疫苗让mRNA领域信心大增。最早拥有相关技术的莫德纳今年放话称，正研制个体化的肿瘤疫苗，预计5年内落地。“预计在本世纪末，用mRNA疫苗消灭肿瘤。”

如今，很显然的是，对终其一生研究mRNA技术的卡里科和魏斯曼，一旁的电话会反复响起了。

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