其实，理新这也并非 SGLT2i 的线用第一次跨界之旅。早在 2021 年欧洲心脏病学会（ESC）和 2022 年美国心脏病学会（ACC）发布的套路心衰指南中，就已经新增 SGLT-2i 相关推荐，更新将射血分数降低的再获指南治疗心衰（HFrEF） 患者的药物治疗由原来的「金三角」改为「新四联」，并对 SGLT-2i 作出 1 A 类推荐[2-3]。加持
SGLT2i 之所以受到指南热捧，为心跨界「糖心肾」管理，肾管与它独立于降糖机制外心肾获益密不可分。理新总的线用来说，以达格列净为代表的套路 SGLT2i 均可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出[4]。
特此，本文现以达格列净为例，回顾了 SGLT2i 的相关循证及心肾获益机制，以帮助大家更好地开展临床工作。一起来看看吧。
心肾双护证据确凿，无论是否患有 T2DM 均可获益
达格列净相关的心肾指南更新推荐证据，主要是基于两项大型临床研究结果：DAPA-HF 研究和 DAPA-CKD 研究。这两项研究发现，达格列净不仅可降低 T2DM 患者的心肾事件风险，且对非糖尿病患者的心力衰竭预后和 CKD 进展同样具有保护作用[5-6]。
DAPA-HF 研究[5]：
这是一项覆盖了 20 个国家的多中心前瞻性随机对照试验，研究了 4,744 例左室射血分数（LVEF）< 40% 的慢性心衰患者。该研究展现了令人振奋的结果，无论是否患有糖尿病的患者，在标准心衰药物治疗的基础上加用达格列净，都能显著降低心衰恶化复合终点风险 26%、心血管死亡风险 18% 以及全因死亡风险 17%。这一发现验证了达格列净对于心衰患者的治疗获益与患者是否合并 T2DM 无关，提示其心血管获益独立于降糖作用之外。
DAPA-CKD 研究[6]：
这项随机、双盲、多中心研究纳入了伴或不伴 T2DM 的 2～4 期 CKD 患者。结果则显示了达格列净的肾脏独立获益，能够显著降低肾脏硬终点风险高达 39%。这一发现不仅强调了达格列净在肾脏保护方面的潜在价值，还进一步揭示了其在糖尿病和非糖尿病患者中的广泛适用性。
从两项研究结果来看，达格列净交出的「答卷」的确足够亮眼，那么，它是如何做到的呢？
SGTL2i 超越降糖，实现多重机制的核心是什么？
早在 2021 年 ESC 发布《SGTL2i 对于心脏、肾脏和代谢的影响的意见书》，就曾对 SGLT2i 心肾获益的作用机制作出总结，如图 1[7]。
图 1 SGLT2i 心肾获益的作用机制[7]
接下来，我们以达格列净为例，来分别阐述其在心脏保护、肾脏保护中的具体作用机制。
1）心脏保护：六重机制共同作用，实现心血管保护及持续获益
根据目前的研究，达格列净为代表的 SGLT2i 能够独立实现心血管保护作用（无论是否合并 T2DM），只要有以下可能的路径[8-9]：
利尿、排钠：SGLT2i 通过排糖、排钠引起血浆渗透性变化，选择性地利出间质内多余水分，不改变血容量，因此可见红细胞压积增高，以限制神经内分泌激活，保护心血管。
改善心室重构和心功能：SGLT2i 通过其利尿、改善动脉僵硬度、降压等作用减少心脏前后负荷，降低心室肥厚或重构的风险，减少左心室质量指数，改善收缩和/或舒张功能。
抑制钠氢交换体（NHE）：HE在心血管系统（NHE-1 亚型）和肾脏（NHE-3 亚型）中的过度激活可能是 T2DM 和心力衰竭的共同发病机制。达格列净能直接抑制心脏 NHE-1，降低细胞内钠的浓度。
抗动脉粥样硬化：SGLT2i 可以通过稳定动脉粥样硬化斑块、抑制泡沫细胞形成、减轻炎症反应、恢复内皮细胞功能等，改善动脉粥样硬化。
改善心肌能量代谢：SGLT2i 可以通过改善心肌能量代谢和底物效率，优化心脏能量代谢，从而提高心脏效率和心输出量。
抗炎、抗氧化和抗纤维化作用：SGLT2i 可作为抗氧化剂，降低心血管系统氧化应激，从而发挥心血管保护作用。达格列净可显著改善内皮功能障碍和炎症，从而改善舒张功能。
2）肾脏保护，直击肾脏保护多靶点，带来肾脏全面获益
在肾脏保护中，达格列净为代表的 SGLT2i 同样也是通过多种途径，来实现肾脏的持续改善和保护（无论是否合并 T2DM）[10-11]：
改善代谢相关危险因素：包括降糖、降压和降脂等。
血流动力学假说：SGLT2i 可阻断葡萄糖/钠离子在近端小管重吸收，恢复被抑制的管-球反馈，缓解肾小球囊内压升高和高滤过状态，从而发挥肾脏保护作用。
抗炎、抗纤维化和抗氧化应激。
改善肾脏缺氧状态：研究发现，在肾脏缺血再灌注损伤模型小鼠中，达格列净可诱导 HIF-1 表达，从而发挥肾脏保护作用。
调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经活性：SGLT2i 有助于增加输送至致密斑的钠离子水平，减少肾素释放，从而调节肾小球动脉血管收缩，改善局部血管紧张素Ⅱ引起的肾小球内高压。
能量代谢相关机制：SGLT2i 治疗可通过降低肾小球滤过率和直接抑制 SGLT2 介导的近端肾小管对钠的重吸收来降低肾脏的耗氧量，并减少低氧应激，改善肾脏结局。
值得一提的是，SGLT2i 降低血糖的作用依赖于尿糖排泄，而尿糖排泄与血浆葡萄糖负荷相关，因此单用 SGLT2i 不会引起低血糖。相关研究已经证实，在无糖尿病的患者中，达格列净并未引起严重低血糖[6]。
此外，SGLT2i 还可改善多种代谢危险因素，如血压、血脂、体重及脂肪分布等，来助力心肾获益（图 1）[8,11-12]。
图 2 SGLT2i 改善代谢危险因素机制[11]
总结
基于大型研究的循证证据，以达格列净为代表的 SGLT2i，凭借明确的降糖疗效及心肾多重获益，成为了降糖、保心、护肾的优选方案。得到了国内外指南的一致推荐，成为了糖尿病、CKD、心衰治疗领域的一线治疗药物。加之，其降糖作用不依赖于尿糖排泄，单用不会引起低血糖，同时，在代谢改善等方面也具有优势。相信未来随着 SGLT2 抑制剂的广泛应用，将为更多中国患者带了希望。
内容策划：彭三妹
内容审核：龙瑞瑾
(责任编辑：知识)