今年的事被诺贝尔生理学或医学奖颁发给匈牙利科学家 Katalin Karikó 和美国科学家 Drew Weissman，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的学界发现，这些发现使得开发针对 COVID-19 的资本终于有效 mRNA 疫苗成为可能。（点击链接查看最新文章：重磅！冷眼2023 年诺贝尔生理学或医学奖公布，诺奖年后逆袭详细解读来了）
作为 mRNA 疗法的背后发明者，他们等这一天等了整整 40 年。事被
mRNA 疫苗背后的学界科学家
1955 年，卡塔琳・卡里科（Katalin Karikó）出生在匈牙利一个名为小新萨拉什的资本终于小镇。卡里科的冷眼父亲是这个只有一万人口小镇上的一名屠夫。
从小，诺奖年后逆袭卡里科就看着父亲工作，背后研究着屠刀下生物的事被构造，她对生物学的兴趣，也自此开始。
27 年后，卡里科获得了她的博士学位，并一心想前往法国与西班牙继续深造，但由于匈牙利政局的动荡未能成行。追求科学的卡里科决定破釜沉舟，变卖家产后，卡里科带着黑市卖车得到 900 英镑（当时规定不能兑换超过 100 美金的现金），举家前往美国。
这是一张「单程票」，卡里科必须要在美国扎下根。
卡里科来到了位于宾夕法尼亚州费城的天普大学，开始了她的博士后研究。
此时基因治疗的概念开始兴起。人们认为如果我们能够纠正体内那些导致疾病的基因突变，那么多种遗传疾病都会迎刃而解。而修正这些基因，最有效的方法就是直捣黄龙，通过 DNA 来实现。
但卡里科不这么认为，在博士期间研究利用 mRNA 治疗病毒感染的她，认为负责将 DNA 信号转化为蛋白质的 mRNA 更有潜力。因为直接改变 DNA 是极其危险的，瞬时性的 mRNA 则没有这种问题。
卡里科是对的，mRNA 的确极具潜力。但她没有想到的是，为了让这个想法成真，花了她接近 40 年的时间。
历经千辛万苦来到大洋彼岸的卡里科很快发现「美国梦」没有她想象的那般美好。
在一次与博士后导师的激烈争吵后，她沦落到要被驱逐出境的窘境。好在隔壁的宾夕法尼亚大学及时向卡里科递上了一根救命稻草。
屡败屡战
1989 年，卡里科加入了宾夕法尼亚大学，也开始了 mRNA 疗法研究。
1989 年，卡里科在她的实验室
图片来源：Business Insider
在此之前，尽管卡里科有了利用 mRNA 治疗疾病的概念，但直到 1989 年，科学界都没有稳定、高效定制 mRNA 的方法。
在卡里科离开天普大学的这一年，科学界发现利用改进过的 PCR 技术，能够高效的制备特定 mRNA。该技术的出现使得卡里科眼前一亮，也让她获得了宾夕法尼大学的敲门砖。
好景不长。学术界很快发现，尽管人类可以制造 mRNA 了，但这些 mRNA 在实验动物体内造成了严重的免疫反应，很多实验动物后在注射后立刻死亡。这意味着想利用 mRNA 治疗人类的疾病是天方夜谭。
为了解决这个问题，卡里科一遍遍的做着实验和写着本子，有时也会一整个圣诞假期都泡在实验室里。
但事与愿违，1990 年，卡里科的第一个关于 mRNA 疗法的本子被拒了，而这只是一个开始。在随后的 5 年里，卡里科关于 mRNA 疗法的本子一遍又一遍的被拒。
没有经费，加上问题太过艰巨，卡里科在她担任独立 PI 的前 6 年里举步维艰，产出甚少。
1995 年，曾经赏识她的宾夕法尼亚大学领导也对她的进展失望了，他责令卡里科放弃对 mRNA 治疗不切实际的幻想，赶紧更换研究方向。要不然等待她的，将是降职与减薪。
是「生存」还是「梦想」，卡里科面临着最艰难的抉择。祸不单行，在受到领导最后通牒的同一周，卡里科被诊断出了癌症。她的丈夫也因为签证问题滞留匈牙利，无法在她身边照顾她。
在病床上，卡里科独自面对人生中最艰难的抉择。她一度认为自己的「失败」是因为自己不够聪明，不够努力，并纠结是否应该离开学术圈。
最后，已经在 mRNA 疗法这条道路上坚持了 10 余年的卡里科还是决定坚持初心，去完成自己未完成的事业。
就这样，卡里科被降职为「附属教授」，薪资待遇也显著下滑，这位「教授」的待遇，甚至比她隔壁座位技术员还要低。
但也正是因为这次坚持，让 mRNA 最终能够发扬光大。
一次拌嘴引发的划时代发现
1997 年，还在宾夕法尼亚大学为了自己理想奋斗的卡里科正想复印一份文献。却与同样要使用复印机的免疫学大佬德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）相遇。
两人为了抢复印机甚至拌起嘴来。不打不相识，韦斯曼很快发现，这位级别很低的学者，对 mRNA 疗法的看法与他不谋而合，两人随即开始了合作。
作为学术大佬的韦斯曼，给卡里科提供了科研用的经费以及实验资源，让卡里科能够专心于解决 mRNA 疗法中最大的挑战。同时，韦斯曼在免疫学上的造诣，也让卡里科的研究如有神助。
图片来源：Immunity
在经历数年的漫长研究后，卡里科和韦斯曼终于发现，通过核酸的甲基化，能够有效避免免疫识别受体对 mRNA 的响应，并极大程度的降低了 mRNA 带来的副作用。
这项研究于 2005 年发表在 Immunity 上，也直接让 mRNA 疗法的应用成为了可能。宾夕法尼亚大学很快为这项发现申请了专利。
这毫无疑问是一项巨大的突破，卡里科正为自己的近 25 年的坚持得到回报而感到激动时，市场再次向她泼了一盆冷水。
卡里科与韦斯曼发表了论文，申请了专利，还为此开设了公司，但很快卡里科又感受到了自己十年前的那种绝望：资本对这项突破并不感冒。
就像刚刚独立的卡里科无人资助一样，没有投资者愿意出钱将这项发现变成产品。
这些投资者不知道的是，一位名为 Derrick Rossi 的斯坦福大学博士后，默默关注起了卡里科发现。也许是因为同样「怀才不遇」，当 39 岁的博士后 Rossi 读到卡里科发表在 Immunity 的论文后，他为之深深着迷。
Rossi 知道，他的机会来了。
经历了数年与哈佛大学以及 MIT 教授的沟通，Rossi 成功说服了多名名校教授入伙，其中就包括创立了数十家科技企业的 MIT 教授—— Robert Langer。
这位 MIT 的「创业之神」在听过 Rossi 的想法后，久久不能平静。见过大风大浪，创立过多家市值上亿美金的 Langer，无法抑制自己的激动。他告诉自己的妻子：「这将是历史上最成功的公司。」
随后，他们创办了一家利用 mRNA 制造疫苗和药物的公司，这家公司的名字，取自「modified RNA」，名为 Moderna。
但卡里科的事业并没有因为 Moderna 的成立出现任何起色。
由于院校中科研人员的专利属于学校，所以当 Moderna 找到卡里科寻求专利授权时，卡里科并没有办法把专利授权给 Moderna。而在论文发表后的八年里，卡里科一直在为拿回她的教职而努力，但结局还是一次又一次的失败。
「他们（宾大领导）开了一个会，会议的结论是我没有担任终身职位的资格」。
就在卡里科要为自己的「怀才不遇」认命时。2013 年，BioNTech 向已经默默无名 30 多年的卡里科伸出了橄榄枝，邀请她担任高级副总裁，负责 mRNA 产品的研发。
她犹豫再三，终于决定放下在宾大获得终身职位的执念，并不顾宾大同事的讥讽，接受了这家连网页都没有的公司的邀请。
卡里科在辉瑞官网简介
图片来源：辉瑞官网
一鸣惊人
后面的故事大家都已经知道了。
2020 年，他们的 mRNA 疗法技术成为 Moderna 和 BioNTech 研发的 COVID-19 疫苗关键组成基础。据报道，两种疫苗的保护效果约为 95%，早在 2020 年 12 月就获得了批准 [6]。
同年，卡里科和韦斯曼获罗森斯蒂尔奖，表彰他们在修饰核酸以开发 RNA 疗法和疫苗方面的开创性工作。
荣誉纷至沓来，在当时，很多学者认为卡里科和韦斯曼取得的成就配得诺贝尔奖。但卡里科却说认为，自己真正开心的是 mRNA 疫苗能够帮助数以亿计的人。
「我一直想帮助别人，想做出一些真正能用于临床的成果。这个想法是我这么多年来坚持的动力，我也一直坚信我能够做到。但帮助数以亿计的人（指 mRNA 疫苗），是我从未想象过的。成为这次成功故事中的一部分，真的让我非常非常开心。」
2023 年 10 月 2 日，在诺贝尔生理学或医学奖致卡里科和韦斯曼的颁奖词中这样写道：「全球总共已接种超过 130 亿剂 COVID-19 疫苗，这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病……今年的诺贝尔奖获得者通过对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。」
图源：nobelprize.org
参考资料：
1.https://www.wired.co.uk/article/mrna-coronavirus-vaccine-pfizer-biontech
2.https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/
3.https://www.entrepreneur.com/article/362510
4.https://www.businessinsider.com/mrna-vaccine-pfizer-moderna-coronavirus-2020-12?r=US&IR=T
5.https://www.cell.com/immunity/retrieve/pii/S1074761305002116?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761305002116%3Fshowall%3Dtrue
6.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/
7.https://www.jnj.com/latest-news/katalin-kariko-drew-weissman-win-2021-paul-janssen-award
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